Мобильная версия

Международный неврологический журнал №5 (99), 2018

Эффективность применения препарата Мексиприм методом эндоназального электрофореза в лечении психовегетативного синдрома у участников АТО в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы

Авторы: Борисенко О.А., Кучеренко Л.В., Литвиненко Я.С.
Николаевская областная клиническая больница, г. Николаев, Украина

Рубрики: Неврология

Разделы: Клинические исследования

У статті подані результати дослідження застосування препарату Мексиприм методом ендоназального електрофорезу в пацієнтів — учасників АТО працездатного віку з комоційно-контузіонними ураженнями різного ступеня вираженості. Проведено аналіз динаміки психовегетативного синдрому, балансу вегетативної дисфункції, ступеня вираженості тривожного та депресивного синдромів, посттравматичного стресового розладу за допомогою стандартизованих шкал і опитувальників, а також оцінки низки показників електроенцефалограми (ЕЕГ) до та після процедур електрофорезу. Показано, що терапія препаратом Мексиприм методом ендоназального електрофорезу сприяла ефективній реабілітації пацієнтів із травматичним пошкодженням мозку: було відзначено тенденцію до нормалізації вегетативних функцій і психоемоційного стану учасників АТО, а також позитивну динаміку комплексу показників ЕЕГ (зокрема, вірогідне зниження судомної готовності після лікування). Під час терапії пацієнтів не було зареєстровано випадків виникнення небажаних реакцій.

В статье представлены результаты исследования применения препарата Мексиприм методом эндоназального электрофореза у пациентов — участников АТО трудоспособного возраста с контузионно-коммоционными поражениями разной степени выраженности. Проведен анализ динамики психовегетативного синдрома, баланса вегетативной дисфункции, степени выраженности тревожного и депрессивного синдромов, посттравматического стрессового расстройства с помощью стандартизированных шкал и опросников, а также оценки ряда показателей электроэнцефалограммы (ЭЭГ) до и после проведенных процедур электрофореза. Показано, что терапия препаратом Мексиприм методом эндоназального электрофореза способствовала эффективной реабилитации пациентов с травматическим повреждением мозга: была отмечена тенденция к нормализации вегетативных функций и психоэмоционального состояния участников АТО, а также положительная динамика комплекса показателей ЭЭГ (в частности, достоверное снижение судорожной готовности после лечения). Во время терапии пациентов не было зарегистрировано случаев возникновения нежелательных реакций.

The article presents the results of the study of endonasal electrophoresis treatment with Mexiprim in patients — antiterrorist operation (ATO) participants of working age with concussion and commotion lesions of varying severity. The analysis of the dyna-mics of psychovegetative syndrome, autonomic dysfunction ba-lance, anxiety and depression severity, posttraumatic stress disorder, electroencephalogram (EEG) parameters was performed before and after electrophoresis procedures with the help of standardized scales, questionnaires and equipment. It was shown that Mexiprim therapy by the endonasal electrophoresis method promoted effective rehabilitation of patients with traumatic brain damage: the tendency towards normalization of vegetative functions and psychoemotional state of ATO participants was noted, as well as the positive dynamics of the EEG indices (in particular, a significant decrease in convulsive readiness after treatment). During the treatment, no adverse effects were recorded.

Ключевые слова

учасники АТО; травматична хвороба мозку; черепно-мозкова травма; вегетостабілізуючий ефект; психовегетативний синдром; посттравматичний стресовий розлад; Мексиприм; ендоназальний електрофорез

участники АТО; травматическая болезнь мозга; черепно-мозговая травма; вегетостабилизирующий эффект; психовегетативный синдром; посттравматическое стрессовое расстройство; Мексиприм; эндоназальный электрофорез

antiterrorist operation participants; traumatic brain disease; craniocerebral trauma; vegetative stabilizing effect; psychovegetative syndrome; posttraumatic stress disorder; Mexiprim; endonasal electrophoresis

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.5.99.2018.142965

Введение

В связи с военным конфликтом на Востоке Украины в течение последних 3 лет, внедрением новых видов вооружения, ведением гибридной войны возникает острая проблема сохранения не только физического, но и психического здоровья граждан, причастных к этим событиям [1]. К примеру, только на протяжении 2015 г. психоневрологическими диспансерами Украины взяты под наблюдение 3522 человека, у которых впервые в жизни установлен диагноз «расстройства психики из-за реакции на тяжелый стресс и нарушения адаптации» (F43), из них 941 военнослужащий — участник АТО [2]. К большому сожалению, вследствие недостаточности финансирования расстройства психики и поведения плохо выявляются, контролируются и курируются психиатрами и психологами, что приводит к самым тяжелым последствиям. Боевая психическая травма, базируясь на патоморфологических и гуморальных изменениях в структурах мозга, ведет к формированию «личностной дисгармонии и готовности к психопатологическому синдромообразованию» [3]. По данным официальной статистики ЕРДР Украины по состоянию на 01.04.2018, за время проведения АТО по меньшей мере 554 военных совершили самоубийство [4]. Составляющей боевого стресса является совокупность вегетативно окрашенных отрицательных переживаний (эмоциональный стресс) с физическим перенапряжением организма под внешним влиянием (физиологический стресс) в сочетании с общим утомлением, связанным с длительной работой без отдыха [5]. Таким образом, у трудоспособных лиц — участников АТО, перенесших ЧМТ, возможно возникновение совокупности патоморфологических, нейрофизиологических, психовегетативных, эмоционально-личностных, когнитивных изменений, которые в последующем формируют травматическую болезнь мозга (ТБМ).

В отдаленном периоде травмы характерно преобладание психовегетативной и эмоционально-личностной симптоматики над классическими неврологическими очаговыми и общемозговыми симптомами. Очаговая симптоматика чаще регрессирует, оставляя постоянной вегетососудистую дистонию с ведущим цефалгическим синдромом, а также выраженные психоэмоциональные расстройства. Важна не только тяжесть травматического повреждения с нарушением мозгового гомеостаза, но и наличие психовегетативных нарушений как в преморбиде, так и в момент получения травмы. Люди с вегетативной лабильностью часто обладают тревожной мнительностью и в стрессовом состоянии демонстрируют более ярко выраженные вегетативные проявления, что необходимо учитывать как фактор риска при медикаментозной коррекции. По данным литературы, выявлена закономерность, что у ветеранов войн по истечении нескольких лет после участия в боевых действиях сохраняется высокий уровень заболеваемости хроническими соматическими болезнями, часто выявляется множественная патология внутренних органов. Большинство авторов отмечают четкую взаимосвязь возникновения психоневротической симптоматики с ухудшением соматического здоровья, а обострение соматической патологии углубляет психические расстройства [6, 7]. Поэтому и подход к лечению таких пациентов обязательно должен быть комплексным, учитывающим воздействие на вегетативную, соматическую, психическую сферы организма.

Полиморфизм и стойкость клинических проявлений последствий ЧМТ могут быть связаны с недостаточной эффективностью ранних терапевтических мероприятий. Обнаружена четкая зависимость между остаточными функциональными и органическими последствиями ЧМТ и адекватностью лечебных мероприятий острого и промежуточного периода. Поэтому пострадавшие даже с легкими формами ЧМТ должны рассматриваться прежде всего как пациенты с метаболическими нарушениями, которые самостоятельно восстанавливаются только в 1/3 случаев. В патогенезе решающее значение имеет кислородное голодание мозга. При травматическом поражении мозга происходит нарушение мозгового гомеостаза с развитием психовегетативных расстройств, что изменяет адаптационные возможности организма. Причем оно связано не с нарушением поступления кислорода, а с нарушением его использования: угнетением окислительных процессов и нарушением газообмена.

Исходя из всех изложенных фактов, даже с учетом большого количества используемых медикаментозных и немедикаментозных способов влияния на различные звенья патогенеза ТБМ в остром и особенно в хроническом периодах, воздействие на полиморфизм клинических проявлений является сложной задачей. Требуются дальнейшее многостороннее изучение отдельных звеньев патогенеза ТБМ и углубленные многосторонние научные исследования для изучения клинической картины травматического повреждения мозга у людей трудоспособного возраста в стрессовой ситуации, а также поиск методов дифференцированной симптоматической терапии и профилактики в остром, промежуточном и отдаленном периодах ТБМ с целью снижения случаев инвалидизации и улучшения качества жизни пациентов.

Несмотря на большое количество работ, посвящен-ных значению терапии вегетативных нарушений в разные периоды травматической болезни головного мозга, не существует четко выработанных методик лечения для представления механизма воздействия на гипоталамо-гипофизарные структуры с вегетостабилизирующей целью.

Именно поэтому в своей практике мы применили методику эндоназального электрофореза препаратом Мексиприм («Штада Арцнаймиттель АГ», Германия) — антигипоксанта прямого действия, который метаболизирует энергетические потоки сукцинатом и восстанавливает энергетическую эффективность работы клеток головного мозга [8].

Препарат Мексиприм обладает мультимодальным эффектом, сочетающим антиоксидантное и антигипоксическое действие, оказывает анксиолитический и вегетостабилизирующий эффект. Определяющим фактором для использования Мексиприма явилось то, что препарат воздействует на разные рецепторные системы мозга, повышая связь транспортных белков с ГАМКергическими, бензодиазепиновыми и дофаминовыми рецепторами, что предполагает анксиолитическое и противосудорожное действие, особенно в комбинации с противоэпилептическими препаратами.

По методу эндоназального электрофореза под воздействием электрического тока препарат проникает через слизистую оболочку носа, передвигаясь периневрально непосредственно по лимфатическим путям в ликвор субарахноидального пространства, и влияет прежде всего на капиллярную систему гипоталамуса и других надсегментарных структур вегетативной нервной системы [9]. Такой способ введения обеспечивает выраженное и продолжительное нейрофизиологическое действие Мексиприма за счет создания в структурах мозга своеобразного депо препарата.

Мы считаем важным, что препарат вводится по наиболее короткому пути до максимально необходимой точки приложения. Благодаря отсутствию стабилизаторов в составе раствора для инъекций Мексиприм он является малотоксичным и имеет крайне низкий риск развития побочных реакций и неприятных ощущений у пациента. Важным фактором является его совместимость с психотропными препаратами, транквилизаторами и противосудорожными средствами [10].

Материалы и методы

С учетом описанных целей было проведено комплексное клинико-нейрофизиологическое обследование 50 бывших участников АТО трудоспособного возраста, пострадавших от минно-взрывного поражения, с разной степенью повреждения головного мозга и различной давностью черепно-мозговой травмы. Всем обследуемым проводилось клиническое и клинико-нейрофизиологическое обследование, а также экспериментально-психологическое обследование в виде тестирования и анкетирования. Клиническое исследование применения препарата Мексиприм методом эндоназального электрофореза проводилось с 01.01.18 по 01.07.18 г. на базе неврологического отделения Николаевской областной клинической больницы, использовались методики и разработки кафедры неврологии Одесского национального медицинского университета и опросники к Унифицированному клиническому протоколу первичной, вторичной, третичной медицинской помощи «Депрессия». В исследование были включены пациенты (n = 50) с подтвержденным медицинской документацией минно-взрывным (контузионно-коммоционным) поражением головного мозга, давностью ЧМТ от 18 до 35 месяцев и перманентными симптомами вегетососудистой дистонии в структуре психовегетативного синдрома (соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, шифр МКБ 10 — F45.3). Критерии исключения: высокий уровень АД (> 160/100 мм рт.ст.), онкологические и аутоиммунные заболевания, психические заболевания, тяжелые и декомпенсированные заболевания печени, почек и сердечно-сосудистой системы, туберкулез любой локализации в активной фазе и в анамнезе, а также индивидуальная непереносимость препарата и электролечения.

Методология и дизайн исследования: открытое клиническое проспективное контролируемое исследование.

На первом визите после включения пациента в исследование происходило заполнение опросников, проведение неврологического исследования, определение состояния ВНС и регистрация ЭЭГ.

Потом, после проведения 10-й процедуры эндоназального электрофореза препаратом Мексиприм, все вышеперечисленные исследования были проведены повторно и затем оценены.

Из 50 пациентов только 10 (20 %) получали сопутствующее лечение анксиолитиками (бензодиазепины), антидепрессантами из группы СИОЗ (4 человека), а 1 пациент получал противосудорожную терапию карбамазепином в дозе 600 мг/сутки.

Динамическое исследование ВНС проводилось для определения функционального состояния периферических вегетативных образований и заключалось в определении исходного вегетативного тонуса (ВТ), вегетативной реактивности, а также исследовании функции надсегментарных отделов ВНС, обеспечивающих адаптивное поведение.

Изучение общего ВТ проводилось с помощью таблицы «24 стигмы», созданной на кафедре нейрохирургии и неврологии Одесского национального медицинского университета для экспресс-диагностики вегетативного тонуса. По ней можно судить об исходном вегетативном тонусе при различных функциональных состояниях.

Исходный тонус характеризовался преимущественно парасимпатической направленностью у 24 пациентов, эйтоников было 7 человек, у 19 человек преобладала симпатическая направленность ВНС. Повышенная вегетативная реактивность по симпатическому типу наблюдалась у 17 пациентов (33 %), а по парасимпатическому типу — у 33 человек (66 %) (р < 0,05).

Методика эндоназального электрофореза. В качестве источника для эндоназального электрофореза с использованием 5% раствора Мексиприм (в 1 мл — 50 мг этилметилгидроксипиридина сукцината) был применен аппарат для гальванизации «Поток-1». Техника следующая: в обе ноздри пациента вводятся марлевые турунды, пропитанные 5% раствором Мексиприма, свободные концы турунды укладывают поверх клеенки на верхней губе, на них помещается токопроводящая пластина размером 1,5 × 2,5–3 см, соединенная с клеммой аппарата, а нижний край клеммы загибают на токопроводящую пластину. Далее все это фиксируется бинтом. Второй электрод площадью 80–100 см² располагают на задней поверхности шеи. Препарат вводится с анода. Каждый пациент получил 10 сеансов терапии (табл. 1).

После проведенного лечения повышенная вегетативная реактивность по симпатическому типу определилась у 18 пациентов (36 %), по парасимпатическому типу — у 32 (66 %) исследуемых.

Исследование вегетативного обеспечения деятельности несет важную информацию о компенсаторных возможностях надсегментарных структур ВНС в разные периоды после перенесенной травмы, так как вегетативные симптомы сопровождают любой вид активной деятельности. Методика определения вегетативного обеспечения деятельности (ВОД) состояла в пробе с 20 приседаниями за 30 секунд с последующей пульсометрией и измерением АД. Избыточное ВОД исходно определилось у 24 (48 %), недостаточное — у 26 (52 %) пациентов. После курса электрофореза препаратом Мексиприм избыточное ВОД определилось у 32 (64 %) пациентов, что на 16 % выше исходного уровня.

Для выявления субъективных признаков вегетативной дисфункции использовался опросник для выявления признаков вегетативных изменений [11], который показал наличие вегетативной дисфункции у 100 % обследуемых. Вегетативная лабильность необходима для расширения диапазона физиологических сдвигов в рамках гомеостаза, а присоединение психовегетативного синдрома, как правило, ведет к патологическим изменениям и развитию выраженных психовегетативных расстройств (тревожный и депрессивный синдромы).

Исследование субъективных признаков вегетативной дисфункции проводилось с помощью следующих анкет: опросника пациента о состоянии здоровья (PHQ-9), русскоязычной версии Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression, или HADS), опросника для скрининга посттравматического стрессового расстройства. Шкала самооценки депрессии из девяти пунктов (PHQ-9) была использована для выявления депрессивного расстройства.

Результаты и обсуждение

Изначально отсутствие депрессивного синдрома отметили у себя 5 (10 %) человек, легкую (субклиническую) депрессию — 7 (14 %), умеренную депрессию — 18 (36 %), среднетяжелую депрессию — 16 (32 %), тяжелую депрессию — 4 (8 %) пациента. После проведения лечения препаратом Мексиприм были отмечены следующие изменения: количество пациентов с тяжелыми проявлениями депрессии уменьшилось до 4 (8 %), депрессивный синдром с клиническими проявлениями средней тяжести остался лишь у 6 (12 %) человек. При этом 9 (18 %) пациентов улучшили свой психоэмоциональный фон до легких клинических проявлений, а 1 пациент — до субклинических проявлений (χ² = 19,8; df = 4; p = 0,0005) (табл. 2, рис. 1).

С помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) была осуществлена оценка состояния пациентов по шкалам тревоги (Т) и депрессии (Д). В нашем исследовании изначальный клинически выраженный тревожный синдром определился у 25 (50 %) обследуемых, субклинически выраженный — у 18 (36 %), а у 7 пациентов отсутствовали тревожные расстройства (табл. 3). Клинически выраженная депрессия была определена у 14 (28 %), а субклиническая — у 13 (26 %) человек. После проведенного курса лечения с использованием электрофореза препаратом Мексиприм клинически выраженная тревога осталась только у 18 пациентов (36 %), у 7 пациентов (14 %) интенсивность тревоги уменьшилась до субклинических проявлений (всего 21 пациент (42 %)), у 4 (8 %) пациентов тревожные проявления нормализовались, вариант нормы после лечения был определен у 11 (22 %) человек. Депрессивный синдром после лечения уменьшился у 6 (12 %) пациентов до субклиничной депрессии, у 5 (10 %) человек — до варианта нормы. Динамика наблюдения отражена в рис. 2 и 3.

Согласно данным шкалы HADS, после лечения у 11 (22 %) человек уменьшился тревожный синдром, у 11 (22 %) уменьшилась степень интенсивности депрессивного синдрома (χ² = 12,4; df = 4; p = 0,005).

В связи с наличием характерных признаков ПТСР (наличие травматического события, повторное переживание симптоматики, избегающее поведение, повышенная раздражительность) использовался опросник для скрининга посттравматического стрессового расстройства. До лечения у 32 (64 %) человек были явные признаки ПТСР, а после проведенного лечения убедительные признаки ПТСР наблюдались лишь у 28 участников АТО, т.е. у пациентов наблюдались положительные изменения в стрессоустойчивости (χ² = 4,8; df = 4; p = 0,03). После проведенного лечения все пациенты отмечали субъективное улучшение состояния в виде улучшения памяти, внимания, работоспособности. Улучшился эмоциональный фон в виде уменьшения апатии, повышения интереса к жизни.

Электрофизиологическое исследование (ЭЭГ) всех пациентов (n = 50) с визуальной оценкой динамики было выполнено на 16-канальном электроэнцефалографе медицинского комплекса «Нейроком» (разработанном «ХАИ-медика», г. Харьков, 2010 г.). Анализу подвергались не менее 10 мин фоновой записи ЭЭГ. Исследование проводили по стандартной методике как в покое, так и с функциональными нагрузками (гипервентиляция, ритмическая фотостимуляция, проба с открыванием глаз). Гипервентиляция с параллельной регистрацией ЭЭГ осуществлялась не менее 5 мин и 1 мин записи после окончания гипервентиляции. По показаниям проводилась фотофоностимуляция. Проведение электроэнцефалографии показало изменения у всех 50 исследуемых. В первую очередь были отмечены общемозговые диффузные изменения биоритмики, дезорганизация и гиперсинхронизация основного ритма со сглаженностью зональных различий, появлением высокоамплитудных вспышек α-ритма с амплитудой 70–80 мкВ и частотой 8–11 Гц в переднелобных и центральных отделах. Гиперсинхронизация основного ритма связана с усилением влияния гипоталамических образований и таламуса, а также тормозного центра Моруцци в каудальном отделе мозга, что говорит о заинтересованности надсегментарных отделов ВНС. Этот гиперсинхронный тип ЭЭГ (приблизительно II тип по Е.А. Жирмунской) встречался у большинства (40 (80 %)) исследуемых пациентов. В 8 случаях (16 %) регистрировалась «плоская» ЭЭГ, низкоамплитудная, с наличием α-, β-, θ-волн и практически с отсутствием зональных различий, что соответствовало десинхронной ЭЭГ (III тип по Е.А. Жирмунской). У 2 (4 %) исследуемых опре-делилась дезориентированная нерегулярная ЭЭГ (соответствующая IV типу ЭЭГ по Е.А. Жирмунской) с высокоамплитудным плохо модулированным α-ритмом и редким появлением усиленной β-активности в затылочной области, со вспышками билатеральных синхронных высокоамплитудных θ-, δ-колебаний, вспышками «острая — медленная волна», что говорит о заинтересованности глубинных лимбико-ретикулярных структур мозга.

У 15 (30 %) пациентов во время первого визита были обнаружены элементы эпилептиформности «острая — медленная волна», «пик-волна — полипик-волна» с тенденцией к генерализации, что говорит о снижении порога судорожной готовности при отсутствии клинически судорожного синдрома.

После проведенного лечения у данных пациентов была отмечена нормализация биоритмики мозга в виде увеличения влияния α-ритма в затылочных областях, уменьшения вспышек высокоамплитудных колебаний, улучшения зональности ритмов, а также снижения порога судорожной готовности (см. ЭЭГ пациентов до и после лечения) (рис. 4–7).

Выводы

Анализ результатов применения препарата Мексиприм методом эндоназального электрофореза показал его эффективность в периоде реабилитации пациентов с перенесенным травматическим повреждением мозга после ЧМТ, так как была отмечена нормализация вегетативных функций у больных в виде повышения адаптационных возможностей организма на 16 % (p < 0,05).

Тенденция к нормализации психовегетативных функций проявилась в виде достоверного уменьшения депрессивного синдрома у 20 % пациентов и регресси-рования тревожного синдрома у 22 % исследуемых.

Противосудорожное действие препарата Мексиприм на фоне его мембранопротекторного эффекта подтвердилось в виде нормализации биоритмики мозга, усиления влияния α-ритма, преимущественно в затылочных областях, уменьшения элементов эпилептиформности и тенденций к генерализации. После проведенного лечения судорожная готовность уменьшилась в 2 раза (p < 0,05).

Достаточно быстрый эффект действия препарата объясняется особенностью введения через слизистую оболочку по лимфатическим путям в ликвор субарахноидального пространства с непосредственным влиянием на гипоталамус и другие надсегментарные структуры вегетативной нервной системы, где возможно образование депо препарата. Лечение с применением методики эндоназального электрофореза не вызвало нежелательных (в том числе аллергических) реакций у пациентов. Отказов от лечения зарегистрировано не было.

С учетом вышесказанного можно рекомендовать методику эндоназального введения препарата Мексиприм как эффективный неинвазивный способ лечения психовегетативного синдрома в период реабилитации после перенесенного травматического повреждения мозга.

Конфликт интересов. Не заявлен.

Список литературы

1. Матяш М.М., Худенко Л.И. Медико-психологические аспекты реабилитации участников АТО: Методические рекомендации. — К., 2017.

2. Богомолець О.В., Пинчук І.Я., Ладик-Бризгалова А.К. // Нейроnews. — 2017. — № 4(88). — С. 54-57.

3. Рыбников О.Н., Маныхин В.В. Особенности социально-психологической адаптации военнослужащих, получивших ранение в боевых действиях // Военно-медицинский журнал. — 2004. — № 3. — С. 24-27.

4. https://www.unian.net/society/10095122-matios-zayavil-o-554-faktah-samoubiystv-sredi-uchastnikov-ato.html; https://erdr.gp.gov.ua

5. Сукиасян С.Г. О некоторых аспектах динамики посттравматических стрессовых расстройств у участников боевых действий // Соц. и клин. психиатр. — 2009. — № 1. — С. 12-18.

6. Мякотных В.С. Клинические, патофизиологические и морфологические аспекты отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы / В.С. Мякотных, Н.З. Таланкина, Т.А. Боровкова // Журнал неврологии и психиатрии. — 2002. — Т. 4. — С. 61-65.

7. Мякотных В.С. Патология нервной системы у ветеранов современных военных конфликтов. — Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2009. — 322 с.

8. Борисенко О.А., Стоянов А.Н. Вариабельность вегетативных расстройств у участников антитеррористической операции в промежуточном, отдаленном и резидуальном периодах перенесенной черепно-мозговой травмы / О.А. Борисенко, А.Н. Стоянов // Український вісник психоневрології. — 2018. — Т. 26, вип. 1(94). — С. 24-27.

9. Скворцова В.И., Платонова И.И. Современные представления о медикаментозном лечении острого церебрального инсульта. — М., 2003.

10. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Мексиприм® (MEXIPRIM®), розчин для ін’єкцій, у Державному реєстрі лікарських засобів України // http://www.drlz.com.ua.

11. Вейн А.М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. — 752 с.