Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

«Practical Oncology» Том 1, №1, 2018

Back to issue

Use of levonorgestrel-releasing intrauterine systems for decreasing the risk of endometrial pathology in women receiving tamoxifen (literature review)

Authors: Зотов А.С., Пацко В.В.
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Categories: Oncology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Рак молочної залози (РМЗ) є найбільш поширеною злоякісною пухлиною серед жінок, що розвивається в однієї із восьми жінок у розвинених країнах. Більша частина пухлин є гормонально-залежними. П’ятирічна терапія тамоксифеном знижує відносний ризик рецидиву естроген-позитивного РМЗ на 41 %, а ризик смерті — на 34 %. Тим не менш непухлинна та пухлинна патологія ендометрія у пацієнток, які приймають тамоксифен, залишається серйозною медичною проблемою. Деякі клініцисти використовували левоноргестрел-вмісні внутрішньоматкові системи (ЛНГ-ВМС) у жінок із РМЗ, які приймали тамоксифен, з метою попередження ендометріальної гіперплазії. Метою нашої роботи було дослідити, чи мають ЛНГ-ВМС позитивний ефект на ендометріальну патологію у жінок, які отримують гормональну терапію РМЗ тамоксифеном. Аналізувалися публікації, доступні в PubMed і Cochrane, у період з 1990 по 2015 рік, присвячені застосуванню тамоксифену і його побічним ефектам, ЛНГ-ВМС і їх ефектам на ендометрій у жінок, які отримують терапію з приводу РМЗ. Застосування ЛНГ-ВМС з метою профілактики тамоксифен-індукованих гіперплазії/раку ендометрія є досить перспективним, але вимагає більш масштабних дослі­джень для встановлення клінічної ефективності і безпечності такого методу.

Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной злокачественной опухолью среди женщин, которая развивается у одной из восьми женщин в развитых странах. Большая часть опухолей являются гормонально-зависимыми. Пятилетняя терапия тамоксифеном снижает относительный риск рецидива эстроген-позитивного РМЖ на 41 %, а риск смерти — на 34 %. Тем не менее неопухолевая и опухолевая патология эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен, остается серьезной медицинской проблемой. Некоторые клиницисты использовали левоноргестрел-содержащие внутриматочные системы (ЛНГ-ВМС) у женщин с РМЖ, которые принимали тамоксифен, с целью предотвращения эндометриальной гиперплазии. Целью нашей работы было выяснить, имеют ли ЛНГ-ВМС положительный эффект на эндометриальную патологию у женщин, получающих гормональную терапию РМЖ тамоксифеном. Анализировались публикации, доступные в PubMed и Cochrane, в период с 1990 по 2015 год, посвященные применению тамоксифена и его побочным эффектам, ЛНГ-ВМС и их эффектам на эндометрий у женщин, получающих терапию по поводу РМЖ. Применение ЛНГ-ВМС с целью профилактики тамоксифен-индуцированных гиперплазии/рака эндометрия представляется весьма перспективным, но требует более масштабных исследований для установления клинической эффективности и безопасности такого метода.

Breast cancer (BC) is the most common malignant tumor among women. It occurs in every eighth woman in developed countries. Most of the tumors are hormone-dependent. Five years of adjuvant therapy with tamoxifen decreases relative risk of relapse of estrogen-positive BC by 41 % and the risk of death — by 34 %. However, non-tumor and tumor endometrial pathology in patients receiving therapy with tamoxifen still a serious medical problem. Some specialists have used levonorgestrel-releasing intrauterine systems (LNG-IUS) in women with BC, who received tamoxifen, aiming to prevent endometrial hyperplasia. The aim of our work is to study, whether LNG-IUS has a positive effect on endometrial pathology in women receiving tamoxifen therapy of BC. Рublications available in PubMed and Cochrane bases from 1990 to 2015 on the use of tamoxifen and its side effects, LNG-IUS and their effects on the endometrium in women receiving breast cancer therapy were analyzed. The use of LNG-IUS for the prevention of tamoxifen-induced hyperplasia/endometrial cancer seems very promising, but requires more extensive researches to establish the clinical efficacy and safety of this method.


Keywords

рак молочної залози; тамоксифен; гормональна терапія; рак ендометрія; гіперплазія ендометрія; левоноргестрел; внутрішньоматкові контрацептиви; огляд

рак молочной железы; тамоксифен; гормональная терапия; рак эндометрия; гиперплазия эндометрия; левоноргестрел; внутриматочные контрацептивы; обзор

breast cancer; tamoxifen; hormone therapy; endometrial cancer; endometrial hyperplasia; levonorgestrel; intrauterine contraceptives; review

Введение

Контрацепция занимает особое место в современной гинекологии. В настоящее время в распоряжении акушеров-гинекологов имеется большой арсенал контрацептивных средств, позволяющих сохранить репродуктивное здоровье женщин. Среди различных методов предупреждения нежелательной беременности внутриматочная контрацепция (ВМК) является наиболее популярной. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время более 60 млн женщин в мире используют внутриматочные средства (ВМС), которые уступают по популярности только оральным гормональным контрацептивам [1, 2].
В данное время создано более 50 видов ВМС из пластмассы и металла, которые отличаются друг от друга по жесткости, форме и размерам. Различают три поколения ВМС:
— инертные ВМС — относятся к первому поколению ВМС. Наибольшее распространение получил контрацептив из полиэтилена в виде латинской буквы S — петля Липпса. В большинстве стран в настоящее время запрещено использование инертных ВМС, так как при их применении наблюдается более низкая эффективность и более высокая частота экспульсий, чем при использовании спиралей более поздних поколений [3];
— медьсодержащие ВМС — второе поколение ВМС. Главные их преимущества по сравнению с инертными — значительное повышение эффективности, лучшая переносимость, простота введения и удаления. Первые медьсодержащие ВМС были выполнены с включением в конструкцию медной проволоки диаметром 0,2 мм. Поскольку медь быстро выделяется, было рекомендовано менять ВМС каждые 2–3 года. Для увеличения продолжительности использования ВМС до 5 лет стали использовать методики, позволяющие замедлить фрагментацию меди: увеличение диаметра проволоки, включение серебряного стержня. Было создано и оценено много видов медьсодержащих ВМС. Из последних следует назвать Сорреr-Т, имеющие разную форму (например, Т-Сu-380А, Т-Сu-380Аg, Т-Сu-220С, Nоvа-Т), Мultiload Сu-250 и Сu-375, Funcoid [4];
— гормоносодержащие ВМС — относятся к третьему поколению ВМС. Предпосылкой для создания нового вида ВМС послужило стремление комбинировать преимущества двух видов контрацепции — оральных контрацептивов (ОК) и ВМС, уменьшив недостатки каждого из них. К этому виду спиралей относятся Рrogestasert, Mirena, LNG-20, которые представляют собой Т-образные устройства, ножка которых наполнена гормоном прогестероном или левоноргестрелом (ЛНГ). Эти спирали оказывают прямое локальное действие на эндометрий, маточные трубы и слизистую оболочку шейки матки. Преимуществом данного вида ВМС является уменьшение гиперполименореи, снижение частоты воспалительных заболеваний гениталий. Так, например, контрацептивная система Mirena, помимо своего высокого контрацептивного эффекта, оказывает выраженное лечебное действие, например, при обильных менструальных кровотечениях и явлениях альгодисменореи [5]. Эта контрацептивная система имеет Т-образный полиэтиленовый каркас, вокруг которого размещен цилиндр-контейнер, содержащий ЛНГ. Его суммарное количество (52 мг) обеспечивает надежную контрацепцию на протяжении 5 лет при ежедневной норме выделения в полость матки 20 мкг препарата.
ЛНГ был выбран как основа ВМС в связи с тем, что он является одним из наиболее сильнодействующих прогестагенов. Это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними и проявляет высокую фармакологическую активность.
Эффект ЛНГ-содержащих ВМС (ЛНГ-ВМС) обу–словлен преимущественно локальным действием ЛНГ на эндометрий. Внутриматочное выделение ЛНГ подавляет рост эндометрия, изменяет его морфологию. При введении ЛНГ в полость матки железы эндометрия уменьшаются в размерах, атрофируются, строма становится отечной, развивается децидуальная реакция, стенки сосудов утолщаются и фиброзируются, происходит тромбоз капилляров. Иногда возникает воспалительная реакция, инфильтрация лейкоцитами, некроз стромы эндометрия [6].
ЛНГ оказывает мощное антиэстрогенное действие: в эндометрии развиваются атрофия базального слоя и децидуальная трансформация стромы, утолщаются стенки артерий, уменьшается количество спиральных артериол, наблюдается тромбоз капилляров. В то же время, как и на фоне медьсодержащих ВМС, в слизистой оболочке матки может отмечаться воспалительная лимфоцитарно-макрофагальная реакция. Вследствие указанных процессов отмечается изменение менструального цикла: от мажущих кровянистых выделений до олиго- и аменореи, которая развивается у 10 % женщин к концу первого года контрацепции, но является обратимой после извлечения ВМС [7].
Помимо непосредственно контрацептивного эффекта, ВМС может быть использована как лечебное средство, в том числе при атипической гиперплазии эндометрия [8, 16]. Поскольку последняя может быть побочным действием ряда средств для эндокринной терапии рака молочной железы (РМЖ), закономерно возникает вопрос: могут ли быть использованы ЛНГ-ВМС для профилактики рака эндометрия у этой категории пациенток?1

Необходимо отметить, что в официальной инструкции к применению, например, ВМС Mirena (NDA 21225 Mirena FDA 08.07.2017) указан в качестве противопоказаний РМЖ. Тем не менее там же отмечено, что в обсервационных исследованиях не получено доказательств повышения риска РМЖ при использовании ЛНГ-ВМС. Какова в таком случае обоснованность такого противопоказания, остается из инструкции непонятным.

Материалы и методы

Нами были изучены публикации, доступные в онлайн-базе PubMed и базе данных Cochrane, в период с 1990 по 2015 год, посвященные проблеме гормонозависимого рака молочной железы, применению тамоксифена и его побочным эффектам, ЛНГ-ВМС и их эффектам на эндометрий у женщин, получающих терапию по поводу РМЖ. 

Результаты

РМЖ является самой распространенной злокачественной опухолью среди женщин, которая развивается у одной из восьми женщин в развитых странах [9]. Большая часть опухолей является гормонально-зависимой, экспрессируя эстрогеновые (ЭР) и прогестероновые рецепторы (ПР). Целью эндокринотерапии при этом является снижение уровня эстрогенов, что в значительной части случаев предусматривает назначение препаратов антиэстрогенного действия. Большинству пременопаузальных и многим постменопаузальным женщинам назначают селективный модулятор ЭР тамоксифен. Пятилетняя терапия тамоксифеном снижает относительный риск рецидива эстрогенпозитивного РМЖ на 41 %, а риск смерти — на 34 % [10]. 
Кроме того, десятилетняя терапия тамоксифеном сопровождается значительным снижением частоты рецидива и общей смертности от РМЖ среди женщин с ЭР-положительными опухолями [11].
Тамоксифен — селективный модулятор ЭР, который угнетает рост рака молочной железы путем конкурентного антагонизма. Кроме того, он также оказывает влияние на костную систему, метаболизм жиров, влагалище и матку (табл. 1). Этот проэстрогенный эффект в отношении матки может вызвать развитие полипов эндометрия, фибромиом и гиперплазии эндометрия [12, 13], а также в 2 раза повышает риск возникновения рака эндометрия [14]. Указанные эффекты чаще проявляются у женщин в постменопаузе; у пациенток пременопаузального периода повышенный риск рака эндометрия на фоне приема тамоксифена не наблюдался [11, 15]. Несмотря на подобные побочные эффекты тамоксифена, для большинства женщин с РМЖ польза от его приема в течение 5–10 лет превышает риски. Тем не менее неопухолевая и опухолевая патология эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен, остаются серьезной медицинской проблемой. 
Поскольку ЛНГ-ВМС имеют выраженный антипролиферативный эффект, они предположительно могут снизить риск возникновения эндометриальной гиперплазии и рака эндометрия, оказаться эффективными в лечении диагностированной гиперплазии эндометрия. Некоторые специалисты использовали ЛНГ-ВМС у женщин с РМЖ, которые принимали тамоксифен, с целью предотвращения эндометриальной гиперплазии [16–19]. Тем не менее безопасность использования ЛНГ-ВМС у женщин с гормонопозитивным РМЖ остается окончательно не выясненной.
Исследование «случай — контроль» в Финляндии показало, что применение ЛНГ-ВМС связано с повышенным риском возникновения РМЖ [20]. С другой стороны, X.B. Trinh (2008), Т. Backman еt al. (2005) в своих работах показали, что ЛНГ-ВМС не имеют влияния на повышение риска рака молочной железы [17, 18].
В четырех международных исследованиях проводилось динамическое наблюдение за эндометрием у 543 женщин, которые находились на неоадъювантной терапии тамоксифеном. Пациенткам исследуемой группы были установлены ЛНГ-ВМС, выделяющие 20 нг/день левоноргестрела, контролем служила группа пациенток без ВМС [19, 21–23].
В исследовании S.S.C. Chan и соавт. [21] приняло участие 129 женщин, из которых 65 были в группе контроля. Исследуемые параметры: аномальные вагинальные кровотечения, возникновение полипов эндометрия, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рецидив злокачественной опухоли молочной железы. Результат 60-месячного наблюдения показал, что в исследуемой группе достоверно ниже частота возникновения полипов эндометрия (24,6 и 3,1 % соответственно), однако частота возникновения рецидива РМЖ на 6 % выше. 
Подобное исследование F.J.E. Gardner и соавт. [22], в котором приняло участие 122 женщины с РМЖ, получавших адъювантную терапию тамоксифеном, которым была установлена ЛНГ-ВМС, показало, что полипы эндометрия возникают чаще в группе женщин, которым не была установлена внутриматочная система. Через 48 месяцев наблюдения полипы эндометрия встречались в контрольной группе на 5 % чаще, чем в исследуемой. Остальные исследуемые параметры достоверно не отличались. 
В исследовании M.D. Keisim и соавт. [23] приняло участие 142 пациентки. Срок наблюдения — 36 месяцев. В результате в группе контроля частота возникновения полипов эндометрия составляла 9,8 %, а у женщин, которым была установлена ВМС, — 2,8 %. 
В исследовании Н. Omar и соавт., опубликованном в 2010 г. [24], приняли участие 150 женщин. В данном исследовании также наблюдали за возникновением в матке фиброматозных узлов. По истечении 24 мес. было показано, что частота возникновения полипов эндометрия в группе контроля на 7,3 % превышает таковую в исследуемой группе, а частота возникновения миомы составила 3,3 % — почти в 2 раза чаще исследуемой группы. 
Резюмируя результаты описанных выше исследований, можно утверждать следующее:
— все четыре работы описывают гиперплазию эндометрия, которая возникла на фоне приема тамоксифена. Диагноз гиперплазии был подтвержден гистероскопией с биопсией эндометрия [21–24];
— две из четырех работ указывают на отсутствие случаев рака эндометрия [21, 22];
— в исследовании Н. Omar и соавт. зарегистрированы случаи возникновения фибромиом матки (3,3 %) [24];
— в трех из четырех работ исследователи указывают на возникновение аномальных маточных кровотечений в исследуемой группе (31,2; 10; 29,3 %), однако это состояние чаще возникало в первые 6 месяцев наблюдения, после 12 месяцев данная патология не регистрировалась ни у одной пациентки [21, 23, 24]; 
— в двух работах описаны случаи рецидива РМЖ [21, 22];
— достоверно было продемонстрировано, что ЛНГ-ВМС может снизить риск возникновения полипов эндометрия и гиперплазии эндометрия в течение долгосрочного периода наблюдения (от 24 до 60 месяцев) у женщин, принимавших тамоксифен по поводу РМЖ.

Обсуждение

Подводя итоги, следует указать, что использование ЛНГ-ВМС снижает частоту возникновения полипов эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен по поводу гормон-чувствительного рака молочной железы. Однако на сегодняшний день не существует достоверных данных относительно влияния ЛНГ-ВМС как на возникновение рака эндометрия, так и на рецидив или прогрессию злокачественной опухоли молочной железы. Более того, немногочисленность проведенных исследований и небольшая выборка пациенток не дает полную картину относительно положительных эффектов ВМС, а также ее побочных действий.

Выводы

Таким образом, применение ЛНГ-ВМС с целью профилактики тамоксифен-индуцированных гиперплазии/рака эндометрия представляется весьма перспективным, но требует более масштабных исследований для установления клинической эффективности и безопасности такого метода.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о вкладе авторов
Зотов А.С. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание и редактура текста.
Пацко В.В. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста.

Bibliography

1. World Health Organization (WHO): Contraceptive prevalence rate (percentage). WHO Statistical Information System (WHOSIS). — 2010.
2. Межевитинова Е.А. Приемлемость и эффективность современных методов контрацепции у молодых нерожавших женщин: Автореф. дис… на соискание науч. степени канд. мед. наук: спец. 14.00.01 «Акушерство и гинекология» / Е.А. Межевитинова. — К., 2011. — 213 с.
3. Gaffield M.E. Medical eligibility criteria for new contraceptive methods: combined hormonal patch, combined hormonal vaginal ring and the etonogestrel implant / M.E. Gaffield, K.M. Curtis, A.P. Mohllajee // Contraception. — 2006 Feb. — 73(2). — P. 134-144.
4. Suvisaari J. Detailed analysis of menstrual bleeding patterns after postmenstrual and postabortal insertion of a copper IUD or a levonorgestrel-releasing intrauterine system / J. Suvisaari, P. Lahteenmaki // Contraception. — 1996 Oct. — 54(4). — P. 201-208.
5. Kaunitz A.M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system or medroxyprogesterone for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial / A.M. Kaunitz, F. Bissonnette, I. Monteiro // Obstetrics & Gynecology. — 2010. — Vol. 116(3). — P. 625-632.
6. Schering A.G. Incidence of complications requiring hospital treatment in LNG IUS users and a control group in 1999-2000. Clinical Study Report AZ32.
7. Xiao B.L. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of levonorgestrel-releasing intrauterine device / B.L. Xiao, L.Y. Zhou, X.L. Zhang // Contraception. — 1990. — Vol. 41(4). — P. 353-362.
8. Varma R. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia: a long-term follow-up study / R. Varma, H. Soneja, K. Bhatia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2008. — Vol. 139. — P. 169-175.
9. American Cancer Society. www.cancer.org. 
10. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. — 2005. — Vol. 365(9472). — P. 1687-1717.
11. Davies C. Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial / C. Davies, H. Pan, J. Godwin // Lancet. — 2013. — Vol. 381(9869). — P. 805-816.
12. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment / I. Cohen // Gynecologic Oncology. — 2004. — Vol. 94(2). — P. 256-66.
13. Kedar R.P. Effects of tamoxifen on uterus and ovaries of postmenopausal women in a randomized breast cancer prevention trial / R.P. Kedar, T.H. Bourne, T.J. Powles // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 1318-1321.
14. Van Leeuwen F.E. Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer / F.E. Van Leeuwen, J. Benraadt, J.W. Coesbergh // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 1318-1321.
15. ACOG Committee Opinion No 336. Tamoxifen and uterine cancer // Obstetrics and Gynecology. — 2006. — Vol. 107(6). — P. 1475-1478.
16. Wildemeersch D. Treatment of nonatypical and atypicalendometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterinesystem / D. Wildemeersch, M. Dhont // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 188. — P. 1297-1298.
17. Backman T. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer / T. Backman, I. Rauramo, K. Jaakkola // Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 106. — P. 813-817.
18. Trinh X.B. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients / X.B. Trinh, W.A. Tjalma, A.P. Makar // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 90. — P. 17-22.
19. Gardner F.J. Prevention of tamoxifen induced endometrial polyps using a levonorgestrel releasing intrauterine system long-term follow-up of a randomised control trial / F.J. Gardner, J.C. Konje, S.C. Bell // Gynecol. Oncol. — 2009. — Vol. 114. — P. 452-456.
20. Lyytinen H.K. A cases control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland / H.K. Lyytinen, T. Dyba, O. Ylikorkala // International Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 126(2). — P. 483-489.
21. Chan S.S.C. A randomised controlled trial of prophylactic levonorgestrel intrauterine system in tamoxifen treated wo–men / S.S.C. Chan, W.H. Tam, W. Yeo // BJOG. — 2007. — Vol. 114(12). — P. 1510-1515.
22. Gardner F.J.E. Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system: a randomised controlled trial / F.J.E. Gardner, J.C. Konje, K.R. Abrams // Lancet. — 2000. — Vol. 356(9243). — P. 1711-1717.
23. Kesim M.D. Long-term effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on serum lipids and the endometrium in breast cancer patients taking tamoxifen / M.D. Kesim, Y. Aydin, A. Atis // Climacteric. — 2008. — Vol. 11(3). — P. 252-257.
24. Omar H. The use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in prevention of endometrial pathology in women with breast cancer treated with tamoxifen / H. Omar, W. Elkhayat, M. Aboulka–sem // The International Journal of Medicine. — 2010. — Vol. 3(1). — P. 327-330.
 

Back to issue