Международный неврологический журнал 1(17) 2008

Вступ

Критичний стан, згідно з концепцією в сучасній реаніматології та інтенсивній терапії, — це стан, при якому внутрішні органи та системи організму не можуть функціонувати в режимі авторегуляції та вимагають повного чи часткового їх заміщення (протезування). Проявом, а деколи наслідком критичного стану є синдром поліорганної дисфункції (СПОД). Практично в усіх шкалах, що використовуються для оцінки тяжкості СПОД (SOFA, MODS, LODS й ін.), враховується стан нервової системи. Вторинна патологія нервової системи, що виникає у критичних хворих, може бути визначальною для перебігу захворювання, оскільки призводить до вторинних функціонально-морфологічних церебральних розладів та погіршення соматичної патології внаслідок дезінтеграції регуляторної діяльності ЦНС. Внаслідок втрати регуляторно-адаптаційної ролі ЦНС у критичних хворих зростає ризик прогресування СПОД. Тяжкість постгіпоксичного та постішемічного ушкодження тканини головного мозку (від функціональних розладів корково-підкоркових взаємовідносин до вогнищевих морфологічних порушень) обумовлена ступенем енергетичного дисбалансу, визначає виникнення та прогрес посткритичних неврологічних розладів і ступінь тяжкості посткритичної інвалідизації. У більшості хворих, які перенесли тяжку дифузну гіпоксію та ішемію, виникають різні ушкодження нервової системи — від астеноневротичного синдрому до персистуючого вегетативного стану. Дослідження останніх років показали, що близько 30 % критичних хворих, які перебувають у реанімаційному відділенні більше 15 діб, переводять у профільні відділення з посткритичними неврологічними розладами, що є наслідком неврологічної складової СПОД. Сьогодні синдром поліорганної дисфункції систем часто зустрічається в клінічній практиці, як не дивно, внаслідок значного прогресу анестезіології, реаніматології та інтенсивної терапії. Прогрес у медицині критичних станів (нові технології ШВЛ, еферентна терапія, кардіо- та вазостимуляція та ін.) обумовлює виникнення побічних ефектів реанімації та інтенсивної терапії, які часто називають патологічними станами інтенсивної терапії [1, 3, 5, 7].

Проблема лікування неврологічних розладів у критичних хворих є надзвичайно складною; її вирішення повинно базуватися на основних сучасних технологіях інтенсивної терапії. Забезпечення адекватного церебрального метаболізму можливе лише при збереженні адекватної системної гемодинаміки та оксигенації. Забезпечення адекватного системного та церебрального кровотоку, завдяки якому є достатньою церебральна перфузія, є першим кроком профілактики посткритичних неврологічних розладів. Епізоди артеріальної гіпотензії у критичних хворих збільшують не тільки посткритичну летальність, але і тяжкість та частоту виникнення посткритичних неврологічних розладів. Їх фармакологічна корекція не завжди ефективна, оскільки, незважаючи на велику кількість препаратів із нейротропною дією, при тяжких розладах нейрометаболізму вони зазвичай малоефективні.

Матеріал та методи дослідження

Було проведено обстеження 51 хворого зі СПОД (20 жінок і 31 чоловік) віком від 32 до 62 років, у яких були ознаки дисфункції ЦНС. Причинами СПОД були тяжкий сепсис, гострі отруєння, гіповолемічний та токсико-септичний шок.

Хворі були розділені на дві групи, що не відрізнялися між собою за такими показниками, як вік, стать, тяжкість стану (АРАСНЕ II — 35,23 ± 0,4 бала), ступінь поліорганної дисфункції (SOFA — 22,16 ± 1,10 бала) та гострої церебральної дисфункції (10–11 балів за шкалою Глазго). Хворі І групи (20 осіб) отримували лікування, що включало активну волемічну терапію, діуретики, за необхідності — інотропну й судинну підтримку, респіраторну, антицитокінову терапію, антибіотикотерапію, селективну деконтамінацію кишечника та ентеросорбцію. В алгоритм інтенсивної терапії хворих ІІ групи (21 пацієнт) було включено Актовегін у дозі 2 г на добу в/в крапельно.

У всіх хворих, крім загальноклінічних та біохімічних обстежень, проводили дослідження киснево-транспортної системи крові (гази крові, аденозинтрифосфорна кислота (АТФ) та 2,3-дифосфогліцерат (2,3-ДФГ) еритроцитів), стану системи перекисного окислення ліпідів (малоновий діальдегід — МДА, дієнові кон’югати — ДК) — антиоксидантної активності сироватки крові (каталаза), вуглеводного обміну (глюкоза, лактат, піруват). МДА визначали за методом Р.А. Тимирбулатова та Е.И. Селезнева (1981), а ДК — за В.А. Костяк, А.И. Потапович, Е.Ф. Лунец (1984). Каталазу визначали за методикою С. Чевари, Т. Андял, Я. Штренир (1991). Методика одночасного визначення 2,3-ДФГ, АТФ описана І.Л. Виноградовою, С.Ю. Багрянцевою та Г.В. Дервіз у 1980 р.

Дослідження проводили в 1-шу добу надходження хворого в клініку анестезіології, реанімації та інтенсивної терапії та на 3-тю, 5-ту, 7-му і 10-ту добу лікування.

Статистичні матеріали обробляли з використанням програмного забезпечення Primer of Biostatistics Version 4.03 і Microsoft Excel. Вираховували медіану (Ме) і перцентиль (Р₂₅ і Р₇₅). Вірогідність розбіжностей отриманих результатів вираховували з використанням непараметричних методів статистики.

Результати дослідження та їх обговорення

СПОД можна розглядати як кінцеву клінічну стадію системної гіперметаболічної відповіді організму на критичний стан чи пошкодження, що викликає прогресування ендогенної інтоксикації. Під час розвитку критичного стану (СПОД) зростає толерантність клітин до глюкози, активується глюконеогенез, виникає перерозподіл протеїнів, запускається синтез білків гострої фази та цитокінів, прогресує катаболізм, ліполіз, зменшується споживання жирних кислот та тригліцеридів. Виникає ситуація, коли гіперпотреба організму в субстратах для адаптації до підвищених затрат енергії в умовах критичного стану поєднується з толерантністю тканин до цих субстратів. СПОД, як тяжка форма системної відповіді на запалення, може розглядатися як неспецифічна стрес-реакція організму, що прямо залежить від прогресування порушення метаболізму та розвитку метаболічної дисфункції. Порушення пластичного енергозабезпечення на фоні системної та органної гіпоксії та ішемії зумовлені медіаторно-цитокіновими ушкодженями на фоні тяжкого дисбалансу адаптаційних механізмів, який може призвести до розладів у системах генетичного регулювання гомеостатичної рівноваги. Ініціаторами системної відповіді на запалення можуть бути різноманітні фактори, але вони завжди призводять до трансформації клітинного метаболізму та хаотичного викиду великої кількості субстацій, що мають різноспрямовані біологічні ефекти. Індукцію медіаторної відповіді традиційно пов’язують з ендотоксинами Г(–) та екзотоксинами Г(+) бактерій, які потрапляють у специфічні ділянки клітин-мішеней та визначають індукцію синтезу цитокінів та медіаторів. Органна дисфункція виникає як результат переваги загальної відповіді на запалення над компенсаторною протизапальною реакцією в умовах розладу адаптаційних гомеостатичних механізмів на фоні депресії імунної системи [4, 7].

Провідним механізмом виникнення та розвитку СПОД є медіаторний механізм, що є ініціатором автоімунного процесу. У результаті дії етіологічного фактора на імунокомпетентні клітини, ендотелій та клітинні мембрани вони починають продукувати неконтрольовану кількість молекулярних медіаторів запалення (цитокіни, активні кисневі радикали, автокоїди та ін.). Ці медіатори є пусковими факторами системного гіперметаболізму [2, 3].

Важливою ознакою динаміки церебрального метаболізму в критичних хворих є поєднання процесів відновлення адекватного метаболізму з розвитком нових форм порушень, які могли бути відсутніми в момент виникнення критичного стану. Пластичний церебральний метаболізм, як відомо, забезпечується аденілнуклеотидами, ферментами, структурними білками (амінокислотами). Вивчення особливостей прижиттєвих біохімічних порушень у корі головного мозку при розвитку критичного стану дозволило визначити причини формування енцефалопатій — неадекватне відновлення енергетичного обміну та неадекватне забезпечення енергозалежних процесів, перш за все синтезу білка, ліпідів та нейромедіаторів, прямо пов’язаних із балансом енергії в тканинах, нейронах та глії. Так, при гіповолемічній гіпотензії було виявлено зниження рівня АТФ у сірій речовині головного мозку більше ніж на 40 %, уміст АДФ при цьому збільшився на 120 %, а АМФ — на 800 %. Експериментально в сірій речовині головного мозку було виявлено зменшення вмісту загальної РНК більше ніж на 38 %. Тенденція до відновлення вмісту РНК виникає тільки на 2–3-й тиждень після перенесеного критичного стану. Рівень ДНК у сірій речовині головного мозку в періоді критичного стану майже не змінюється. Її вміст вірогідно зменшується на 14-ту — 28-му добу постреанімаційного та посткритичного періоду, причому низький її рівень зберігається впродовж 3–4 місяців. Розглядаючи ферментний спектр у період розвитку критичного стану, ряд авторів відзначають зростання активності кислої фосфатази, кислих катепсинів, лужної фосфатази, нейротрансмітерів на фоні різкого зниження рівня пластичних білків, особливо РНК. Нормалізація вмісту цих ферментів і білків відбувається впродовж 2–4 місяців із моменту розвитку експериментального критичного стану [1, 6].

Отже, експериментальні дослідження свідчать, що при критичних станах знижується енергетичний потенціал системи аденілнуклеотидів, а також виникають різкі біохімічні порушення, які призводять до деструктивних змін речовини мозку. Важливо відзначити, що при порушенні метаболічних процесів у корі головного мозку провідне значення має не тільки кисневий голод, але, і перш за все, пов’язане з ним пластичне забезпечення нервової системи.

Тяжкість дисфункції ЦНС при критичних станах поглиблюється виникненням у ряді випадків постішемічного гіперметаболізму в результаті поєднання функціональної активності на фоні зростаючих метаболічних потреб, які супроводжують відновні процеси, та часткового порушення циклу окисного фосфорилювання. Із постгіпоксичним гіперметаболізмом може бути пов’язаний процес стимуляції вільнорадикальних реакцій.

Відновлення збудливості нейрональних мембран з нормалізацією біоенергетичної та білковосинтетичної функції й відновленням нейродинамічних процесів у синапсах може відбуватися тільки при нормалізації внутрішньоклітинного окисного метаболізму. Реституційні (відновні) процеси в нервових клітинах, волокнах, синаптичному апараті й у структурах нервової та гліальної тканини в основному відбуваються завдяки відновленню проникності та збудливості мембран, нормалізації внутрішньоклітинних окисно-відновних процесів та активації ферментних систем, наслідком чого є нормалізація біоенергетичної та білковосинтетичної функції нейронів і відновлення нейрональної провідності з забезпеченням адекватних нейродинамічних процесів на сегментарних і супрасегментарних рівнях ЦНС.

Найбільш характерні прояви дисфункції ЦНС при СПОД подані в табл. 1.

Патогенетичні фактори критичного стану (в першу чергу гіпоксія, ішемія, ендотоксемія) призводять до виникнення розладів у системі неспецифічної резистентності та гомеостазу.

Одним із перспективних фармакологічних препаратів, що може суттєво зменшити вищевказані порушення, є Актовегін.

Актовегін (фірма Nycomed) є ефективним антиоксидантом, що сприяє активації церебральних та мультиорганних реституційних механізмів. Крім неорганічних електролітів та мікроелементів, він містить близько 30 % органічних речовин, у тому числі олігопептиди, амінокислоти, нуклеозиди, продукти жирового та вуглеводного обміну, ліпіди та олігосахариди. Структурний аналіз розчину Актовегіну виявив в ньому вуглець, кисень, азот, хлор, натрій, фосфор, кальцій та магній. Останній є компонентом (каталітичним центром) нейропептидних фрагментів і ферментів. Як відомо, магній є каталітичним центром усіх відомих нейропептидів головного мозку і має статус нейроседативного іона.

Актовегіну притаманна антигіпоксична дія за рахунок активації антиоксидантної ферментної системи, зокрема, піруватдегідрогенази. Активна фракція Актовегіну підвищує транспорт 3-0-метилглюкози. Під його впливом значно зростають дифузія та засвоєння кисню як у нейрональних структурах, так і в інших клітинах організму, зокрема в альвеолярній системі легень. Це значно поліпшує оксигенацію в усій мікроциркуляторній системі, що дозволяє зменшити тканинну гіпоксію і, відповідно, вторинні трофічні розлади. Отже, застосування цього препарату дозволить вирішити або зменшити гостроту однієї з головних проблем критичної медицини, а саме проблему тканинної гіпоксії. Під впливом Актовегіну значно покращується обмін високоергічних фосфатів, зокрема АТФ, активуються ферменти окисного фосфорилювання, зокрема, сукцинатдегідрогенази, цитохром-С-оксидази, поліпшується синтез вуглеводів та білків, прискорюється процес розпаду продуктів анаеробного гліколізу, перш за все лактату та гідроксибутирату. Під впливом Актовегіну значно зростає стійкість церебральних структур до гіпоксії, зменшується вираженість дифузних постішемічних пошкоджень.

На момент надходження хворих у клініку АРІТ показник СІ у хворих обох груп був низьким і становив відповідно 2,56 ± 0,15 і 2,52 ± 0,2 л/хв•м². Збільшення СІ досягалося завдяки волемічній терапії та симпатоміметиками. Разом з тим у всіх хворих спостерігалося зменшення надходження кисню і його споживання (табл. 2). Так, у І групі хворих рівень DО₂ становив 552,3 ± 14,5 мл/хв•м², а у ІІ — 553 ± 10,5 мл/хв•м². Уміст VO₂ також у всіх хворих був вірогідно нижчим за норму (128,5 ± 2,35 і 127,5 ± 7,4 мл/хв•м², р < 0,05). Вичерпувалися запаси АТФ еритроцитів, її рівень відповідно становив 2,9 ± 0,1 і 2,8 ± 0,1 мкмоль/1гНв. У І та ІІ групах зростав рівень 2,3-ДФГ — відповідно 9,25 ± 0,05 і 9,55 ± 0,015 мкмоль/мл.

На 3-тю добу інтенсивної терапії у хворих І і ІІ груп спостерігалося вірогідне (р < 0,05) зростання рівня СІ, але це призводило до вірогідного (р < 0,05) збільшення надхоження і споживання кисню лише в ІІ групі хворих. У І групі хворих зміни в системі DО₂-VO₂ були невірогідними (р > 0,05). Можна припустити, що за рахунок застосування Актовегіну відбувається ліпша дифузія кисню через альвеоло-капілярну мембрану легень, а це, у свою чергу, призвело до позитивних зрушень у системі DО₂-VO₂. Одночасно у хворих ІІ групи спостерігалося вірогідне зростання АТФ еритроцитів (3,3 ± 0,07 мкмоль/1гНв, р < 0,05) і зменшення рівня 2,3-ДФГ (5,1 ± 0,2 мкмоль/мл, р > 0,05). У хворих І групи динаміка показників АТФ і 2,3-ДФГ була невірогідною (р < 0,05). Вірогідні позитивні зміни в системі DО₂-VO₂ у хворих І групи відзначалися лише на 5–6-ту добу. Але й у цей період у хворих ІІ групи показник надходження і споживання кисню значно перевищував відповідні показники у хворих контрольної групи. Рівень АТФ еритроцитів у хворих І групи зростав лише до нижньої межі норми (3,31 ± 0,12 мкмоль/1гНв), а у хворих ІІ групи він становив 3,8 ± 0,1 мкмоль/1гНв. Рівень 2,3-ДФГ також був нижчим у хворих ІІ групи порівняно з хворими І групи.

Тобто включення Актовегіну в алгоритм інтенсивної терапії у хворих зі СПОД сприяє більш швидкому відновленню координації в системі DО₂-VO₂, поповненню запасів АТФ, поліпшенню тканинного дихання.

У хворих обох груп вихідний рівень МДА був вірогідно нижчим за норму (76 ± 3 і 72 ± 4 мкмоль/мл, р < 0,05), що свідчило про тяжкість захворювання. Як видно з табл. 3, у хворих І групи низький рівень МДА зберігався впродовж більш тривалого часу порівнян з хворими ІІ групи, летальність серед хворих І групи також була вищою. У І групі хворих рівень МДА наближався до норми лише на 7-му — 10-ту добу захворювання (101 ± 4 і 105 ± 2 мкмоль/мл, р < 0,05), а у хворих ІІ групи цей процес відбувався значно швидше — на 3-тю — 5-ту добу (102 ± 2 і 108 ± 3 мкмоль/мл, р < 0,05). Натомість рівень ДК на початку захворювання у хворих обох груп був майже одинаково підвищеним і становив відповідно 4,31 ± 0,2 і 4,61 ± 0,20 ум.од., що вірогідно вище за норму (р < 0,05). Уже на 3-тю добу було відзначено зниження цього показника ПОЛ, що було більш значним у групі хворих, у яких застосовували Актовегін (3,19 ± 0,4 ум.од.; р < 0,05), на відміну від хворих контрольної групи, у яких цей показник становив 4,12 ± 0,10 ум.од. У подальшому ця тенденція лише посилювалася. Так, на 10-ту добу захворювання рівень ДК у сироватці крові хворих ІІ групи був практично в межах норми (1,61 ± 0,2 ум.од.), а у хворих І групи він був вірогідно вищим від фізіологічної норми (2,7 ± 0,1 ум.од., р < 0,05).

Рівень антиоксидантної активності (АОА) у хворих обох груп на момент надходження у відділення АРІТ був низьким. Так, уміст каталази був набагато меншим за норму (0,055 ± 0,012 мкмоль/мл/год при нормі 0,05 ± 0,016 мкмоль/мл/год, р < 0,05). Проте у хворих ІІ групи вже впродовж перших 3 діб їх перебування у відділенні АРІТ відмічалося вірогідне збільшення рівня каталази до 0,089 ± 0,016 мкмоль/мл/год (р < 0,05). У хворих І групи рівень каталази за такий самий період збільшувався невірогідно (0,061 ± 0,02 мкмоль/мл/год, р > 0,05). Вірогідне зростання рівня каталази (0,082 ± 0,014 мкмоль/мл/год, р < 0,05) у хворих І групи відбувалося лише впродовж 5 діб. У хворих ІІ групи на цей час рівень каталази був у межах норми (0,095 ± 0,09 мкмоль/мл/год)

У всіх хворих на момент надходження у відділення АРІТ була виявлена гіперглікемія та гіперлактатемія (табл. 4). З метою корекції гіперглікемії у хворих обох груп застосовували інсулінотерапію. Цікавим є той факт, що тривалість останньої у хворих І групи була вірогідно більш тривалою, ніж у хворих ІІ групи. Це підтверджує той факт, що Актовегін справляє інсуліноподібну дію. На сьогодні в галузі доказової медицини доведено, що підтримання нормоглікемії у критичних хворих сприяє зменшенню рівня летальності, хоча і на сьогоднішній день немає єдиної думки про те, що відіграє при цьому вирішальну роль: власне нормоглікемія чи фармакологічні властивості інсуліну.

У всіх хворих, яким в алгоритм інтенсивної терапії гострої церебральної дисфункції як компонента СПОД було включено Актовегін, вірогідно швидше зникали ознаки як церебральної дисфункції, так і периферичної поліневропатії, зменшувався неврологічний дефіцит, регресували інтелектуальні розлади порівняно з хворими, які не приймали Актовегін.

Отже, застосування Актовегіну в критичних хворих є патогенетично обгрунтованим, оскільки препарат нормалізує вуглеводний обмін, поліпшує діяльність киснево-транспортної системи організму, зменшує диспропорцію в системі ПОЛ-АОА, неврологічний дефіцит

Висновки

Близько 30 % критичних хворих, які перебувають у реанімаційному відділенні більше 15 діб, переводять у профільні відділення з посткритичними неврологічними розладами, що є наслідком неврологічної складової СПОД.

2. Фармакологічна кореція церебральної дисфункції не завжди ефективна, оскільки, незважаючи на велику кількість препаратів із нейротропною дією, при тяжких розладах нейрометаболізму вони зазвичай малоефективні.

3. Актовегін — це один з небагатьох нейропротекторів, що патогенетично впливають на зменшення явищ церебральної дисфункції.