Международный неврологический журнал №5 (107), 2019

Хвороба Паркінсона (ХП) є прогресуючим інвалідизуючим нейродегенеративним захворюванням, другим за важливістю в розвинутому суспільстві — після хвороби Альцгеймера, її поширеність становить від 41 випадку на 100 000 населення на четвертій декаді життя до більше ніж 1900 випадків на 100 000 населення віком від 80 років [14, 33], в Україні — 140 випадків на 100 000 населення [3]. Кількість пацієнтів, які страждають від ХП, зростає щорічно: якщо у 2005 році вона становила приблизно 4,1 мільйона людей, то на сьогодні у світі зареєстровано понад 10 мільйонів людей, хворих на ХП, а за статистичними прогнозами цей показник може збільшитися майже вдвічі вже до 2030 року [5].

Результати наукових досліджень показали, що захворюваність на ХП у чоловіків вища, ніж у жінок, зі співвідношенням 1,46 відповідно [8].

Показник смертності пацієнтів із ХП у 1,6–2,5 раза вищий, ніж у популяції тієї ж вікової групи [1, 8]. До фатальних наслідків при ХП призводять пневмонія, уросепсис та інші інфекційні ускладнення, серцево–судинні захворювання, електролітні розлади й пов’язані з ними ускладнення, ендокринні захворювання й порушення обміну речовин у вигляді декомпенсації цукрового діабету й своєчасно не виявлених гіпоглікемічних станів, онкологічні захворювання [1, 8, 25]. Основними факторами, що підвищують рівень смертності при ХП, є деменція, наявність галюцинацій, дисфагії, переважання акінетико–ригідної форми з раннім порушенням рівноваги й ходи [8]. Відсутність класичного тремору спокою, симетричність симптоматики асоційовані зі зниженням виживання, на той час як наявність тремору спокою його збільшувала [25].

 До захисних чинників, що зменшують ризик розвитку ХП, відносять вживання кави, тривале за часом паління, помірно високий рівень уратів у крові. Менш переконливими є дані стосовно фізичної активності, прийому статинів, антагоністів кальцію й нестероїдних протизапальних засобів (Карабань, 2017).

Основні клінічні прояви ХП зумовлені загибеллю пігментованих дофамінпродукуючих нейронів компактної частини чорної субстанції середнього мозку, розвитком дегенерації нігростріатного, мезолімбічного й мезокортикальних шляхів, загальним зниженням концентрації дофаміну й дисбалансом нейротрансмітерних систем мозку, що включають норадренергічні, холінергічні й серотонінергічні. Хвороба проявляється широким спектром рухових і нерухових (нервово–психічних, сенсорних, автономних) порушень [4, 6]. Незважаючи на прогресуючий характер перебігу захворювання, грамотно розроблена стратегія й послідовно втілена тактика терапії є провідними факторами підтримки якості й збільшення тривалості життя пацієнтів [6].

Етіологія ХП є поліморфною, вона постійно вивчається [30]. Але патофізіологічні процеси, що мають місце при різних стадіях захворювання, становлять не менший інтерес для дослідників. На сьогодні доведено, що морфологічний субстрат при ХП не обмежується тільки компактною частиною чорної субстанції, теорія стадійності патогенезу ХП передбачає поступове залучення до патологічного процесу структур стовбура головного мозку з подальшим поширенням на центральну нервову систему [12]. Зокрема, відомо, що процес дегенерації нейронів при ХП ініціюється формуванням неправильної конструкції білка α–синуклеїну (α–Syn), який накопичується й агрегує токсичні компоненти. Наукові дослідження останнього часу показали, що накопичення агрегатів білка альфа–синуклеїну відбувається й у структурах периферичної вегетативної нервової системи (сплетеннях шлунково–кишкового тракту), нейронах надниркових і слинних залоз, шкірі, що дозволило припустити можливість початкового залучення структур периферичної вегетативної нервової системи з подальшим поширенням патологічного агента по волокнах блукаючого нерва до центральної нервової системи з ураженням дорсального ядра вагуса [26]. Важливу патогенетичну роль у процесі нейродегенерації відіграють і порушення функціонування мітохондрій із гіперпродукцією активних форм кисню (оксидативний стрес), збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію внаслідок впливу надмірної кількості збуджувальних амінокислот (феномен ексайтотоксичності), запальна реакція мікроглії [7, 8]. Також на сьогодні дискутабельними, обговорюваними в науковій літературі є питання про можливість вважати біомаркером ХП білок DJ–1, що бере участь у багатьох клітинних функціях, зокрема регуляції транскрипції й відповіді на оксидативний стрес [7, 23], що пов’язано з процесом нейродегенерації.

Діагноз ХП встановлюється переважно на основі аналізу анамнестичних і клінічних даних. Нейровізуалізація головного мозку може мати значення для виключення інших захворювань (пухлини мозку, гідроцефалії, дисциркуляторної енцефалопатії) і призначається в разі виявлення атипових, нехарактерних для ХП анамнестичних даних або клінічних симптомів. Сучасні методи нейровізуалізації (однофотонна емісійна комп’ютерна томографія, позитронна емісійна томографія) з введенням різних радіофарм–препаратів дозволяють оцінити функціональний стан закінчень нігростріарних нейронів за ступенем поглинання радіоактивних аналогів препаратів дофаміну. Ці методи застосовуються головним чином у наукових дослідженнях і можуть використовуватися в діагностично складних випадках [6, 13].

На початку захворювання гіпокінезія, м’язова ригідність і/або тремор з’являються в одній руці або нозі, а через кілька місяців виникають в інший кінцівці. Одними з перших проявів паркінсонізму є обмеження виконання дрібних рухів пальцями рук, вкорочення і зниження висоти кроку з ураженої сторони, труднощі при поворотах в ліжку й вставанні з низького сидіння. За результатами однофотонної позитронно–емісійної томографії доведено, що клінічна симптоматика моторних проявів ХП проявляється при зниженні рівня дофаміну в стріатумі на 60–80 % [6, 8, 13].

Поряд з руховими порушеннями можуть відмічатися гіпосмія, депресія, тривога, підвищена стомлюваність, порушення сну, когнітивні розлади, запори, болі або неприємні відчуття в руці (плечовому суглобі) або спині. У низці випадків ці прояви ХП передують появі рухових симптомів на декілька місяців або років [2]. Порушення сну спостерігається у 37–98 % хворих на ХП, призводячи до зниження якості їх життя. За результатами європейського клініко–епідеміологічного дослідження, початок ХП з немоторних порушень відзначається у 21 % пацієнтів [10].

У даний час наукові дослідження проводяться у двох напрямках: пошук і розробка методів ранньої діагностики ХП і оптимізація лікування шляхом застосування лікарських засобів, які не тільки мають симптоматичний ефект щодо синдрому паркінсонізму, а й зменшують швидкість прогресування нейродегенеративного процесу [2, 4, 6, 8].

Завданням терапії пацієнтів із ХП є оптимальне відновлення й підтримка повсякденної активності при використанні індивідуальних доз протипаркінсонічних або інших препаратів і немедикаментозних методів лікування. Зазвичай завдання вирішується шляхом досягнення компромісу між покращанням якості життя до звичайного для пацієнта рівня й призначенням при цьому мінімально можливих доз лікарської терапії.

Тривалість життя таких пацієнтів не відрізняється значно від тривалості життя людей того ж віку без ХП. Дотримання певних принципів ведення пацієнта з ХП, таких як безперервність лікування, превентивна спрямованість, раціональний вибір і оптимальне поєднання протипаркінсонічних препаратів, принцип розумної достатності при виборі доз препаратів дають можливість уникнути небажаних побічних явищ лікарської терапії, запобігти подальшому прогресуванню захворювання і тим самим підвищити якість життя пацієнта. У даний час вважається, що раннє призначення симптоматичної терапії сприятливо впливає на рухові симптоми захворювання (моторні флуктуації й лікарські дискінезії) в найближчий і довгостроковій перспективі й покращує якість життя хворих [3, 8].

На сьогодні клінічна практика вимагає впровадження терапевтичних стратегій, які впливають на патогенетичні основи хвороби, оскільки основна проблема в лікуванні ХП полягає в тому, що, незважаючи на досягнуте значне покращання якості життя хворих і виражений симптоматичний ефект, у цілому сучасні терапевтичні можливості поки не дозволяють запобігати подальшій дегенерації дофамінергічних нейронів і прогресуванню хвороби. Це особливо актуально, коли пацієнти на ранніх стадіях ХП мають найбільш високий нейропластичний резерв, а стратегія їх безперервного лікування повинна бути орієнтована на десятиріччя вперед [4].

Розробка нових терапевтичних засобів, включно із селективними інгібіторами моноаміноксидази (MAO), змінила обличчя лікування ХП [17, 35]. Моноаміноксидаза, інтегральний фермент зовнішньої мітохондріальної мембрани, присутня в периферичних органах і нейрональних клітинах. Із двох ізоформ МАО–А виявляється переважно в ненейронних тканинах, тоді як МАО–В є основною ізоформою в мозку [22]. МАО–B — один з ключових ферментів, що забезпечують метаболізування дофаміну в мозку до його кінцевого продукту — гомованілінової кислоти, і має переваги:

1) у базальних гангліях співвідношення ізоформ МАО–B і МАО–А становить 80/20 на користь МАО–B;

2) у силу своєї субстратної специфічності МАО–B практично не впливає на метаболізм харчового тираміну, що міститься в сирі, деяких морепродуктах, пиві тощо, тоді як інгібування МАО–А (особливо необоротне) при одночасному вживанні зазначених продуктів супроводжується «ефектом сиру», що включає гіпертонічний криз та інші небезпечні периферичні адренергічні симптоми [3].

Інгібування МАО–B дозволяє пролонгувати ефекти синаптичного дофаміну, оскільки в літніх осіб і пацієнтів із ХП відзначено підвищення активності МАО–B в мозку і тромбоцитах, що й обґрунтовує використання даного класу препаратів при ХП [20]. Важливо додати, що інгібітори МАО–B є антиоксидантами й потенційними нейропротекторами, захисна дія яких in vitro обумовлена різними молекулярними механізмами й неодноразово відтворена на різних експериментальних моделях паркінсонізму [24].

Важливим етапом ведення пацієнтів, що впливає на психоемоційний стан хворих і особливо на подальший перебіг захворювання, є терапія початкових стадій ХП. При виборі початкової терапії слід враховувати вік, стадію ХП, вираженість рухових і нерухових симптомів хвороби, ступінь функціональної дезадаптації пацієнта [4, 6, 8].

Питання уповільнення прогресування захворювання (нейропротекції, модифікації перебігу) поки повністю не вирішені. Можливий модифікуючий ефект на перебіг захворювання з позиції доказової медицини має інгібітор МАО–B разагілін [18]. Аміноіндан, основний метаболіт разагіліну, не тільки не протидіє нейропротективній дії препарату, але й сам може її чинити [11, 20].

Разагілін (N–пропаргіл–1–(R)–аміноіндан) є новим потужним, необоротним і високоселективним інгібітором MAO–B другого покоління, що розроблений для подовження дії дофаміну в мозку й забезпечення лікування ранніх і розгорнутої стадій ХП. Крім того, інгібітор MAO–B разагілін порушує комплекс α–Syn/TrkB і відновлює нейротрофічну передачу сигналів TrkB, запобігаючи індукованій α–Syn дофамінергічній загибелі нейронів, відновлюючи рухові функції [21].

Препарат забезпечує в 5–10 разів сильніше пригнічення активності МАО–B порівняно із селегіліном [27] і характеризується вираженою нейропротективною активністю in vitro [24, 27]. Метаболічний профіль разагіліну також більш сприятливий порівняно із селегіліном. Так, основний метаболіт разагіліну — 1–(R)–аміноіндан — не впливає на антиапоптотичні властивості препарату й не має симптоматичного ефекту, на той час як метаболіти селегіліну (L–амфетамін і L–метамфетамін) є нейротоксичними, можуть викликати тахікардію й артеріальну гіпертензію, інгібують нейропротективну активність основного препарату. Максимальна концентрація разагіліну в плазмі крові досягається менше ніж через годину після прийому; препарат добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр. З огляду на необоротний характер інгібування МАО–B тривалість ефекту разагіліну не лімітована періодом напіврозпаду, і його частий повторний прийом не потрібний. Тому разагілін застосовується одноразово (рекомендована середня доза 1 мг/добу). Для разагіліну не потрібен період титрації, однаково можливий прийом з їжею і натще, а також зазвичай не потрібна зміна дозування в літніх осіб [29], що значно спрощує відповідні схеми лікування й підвищує комплаєнтність хворих.

У дослідженні F. Stocchi і співавт. (2015) було продемонстровано, що разагілін може покращити мотор–ні й деякі немоторні симптоми (втома, когнітивне зниження) у пацієнтів на ранніх і розгорнутій стадії ХП, а також проявляє нейропротекторні й антиапоптотичні властивості [32].

Інгібітори MAO–B можуть використовуватися як монотерапія або як ад’ювантна терапія при прийомі леводопи при ХП. Дані про довгострокову ефективність інгібіторів МАО–В обмежені, і на сьогодні немає прямого порівняння. У роботі E. Cereda і співавт. (2017) показано, що тривале (протягом 3 років) застосування інгібіторів МАО–В привело до значного зниження потреби в леводопі й частоти дискінезій у пацієнтів із ХП [15].

L.L. Frakey і співавт. (2017) вивчали вплив разагіліну на когнітивні функції у вибірці з 50 пацієнтів із ХП, використовуючи подвійну сліпу плацебо–конт–рольовану схему. Когнітивні й моторні симптоми оцінювалися на початку дослідження й через 6 місяців після прийому разагіліну або плацебо. Учасники, які одержували разагілін, показали покращання моторних симптомів ХП порівняно з учасниками, які отримували плацебо. Ніяких істотних змін у продуктивності пізнання за нейропсихологічними показниками між групами не спостерігалось. Авторами показано, що разагілін є ефективним засобом лікування моторних симптомів ХП протягом 6–місячного дослідження [19].

W. Schrempf і співавт. (2018) довели позитивний вплив разагіліну на якість сну, що був оцінений за результатами полісомнографії, у пацієнтів із ХП з порушеннями сну [31].

У відкритому багатоцентровому дослідженні 110 дорослих пацієнтів з ідіопатичною ХП отримували лікування разагіліном як монотерапію, а також у поєднанні з іншими протипаркінсонічними засобами. Первинною кінцевою точкою була зміна ступеня тяжкості порушень сну, оцінена за шкалою сну ХП від вихідного рівня до 2–го місяця. Разагілін був безпечним і добре переносився. Пацієнти, які отримували разагілін як моно– або допоміжну терапію, показали статистично значиме покращання сну через 2 місяці [28].

За результатами дослідження TEMPO, у якому взяли участь 404 пацієнти, показано ефективність разагіліну в дозі 1 і 2 мг щодо зменшення вираженості симптомів ХП у хворих із ранніми стадіями захворювання, що були оцінені за шкалою UPDRS [9].

За результатами дослідження ADAGIO показано, що пацієнти, які почали застосовувати разагілін пізніше, не досягли тієї ж клінічної ефективності терапії, що спостерігалась у групі пацієнтів, які застосовували препарат із самого початку дослідження, що передбачає, поряд із симптоматичним ефектом, модулюючий вплив разагіліну на темп прогресування ХП і дозволяє відсунути момент призначення додаткової симптоматичної протипаркінсонічної терапії [26].

Y. Chang із співавт. (2017) показали, що як монотерапія разагіліном, так і комбінована терапія значно покращили загальні показники за шкалою UPDRS, і довели, що вплив разагіліну на загальну кількість балів UPDRS не залежав від дози препарату [16].

За результатами наукових досліджень доведено, що разагілін є ефективним, легким у використанні лікарським засобом і добре переноситься. Препарат широко вивчався й довів свою ефективність як у монотерапії, так і в поєднанні з будь–якою іншою антипаркінсонічною терапією. Він виявився ефективним у зменшенні off time (часу вимкнення) і покращанні раннього ранкового off, але також і деяких немотор–них симптомів, таким чином удосконалив терапевтичний підхід до ХП. Також показано добру переносимість разагіліну в усіх вікових групах, у тому числі в осіб похилого віку [32]. Вважається доцільним не призначати разагілін разом з іншими інгібіторами МАО, симпатоміметиками (ефедрин тощо), флуоксетином і флувоксаміном, з обережністю слід комбінувати препарат з антидепресантами різних груп та інгібіторами цитохромоксидази CYP1A2 (ципро–флоксацином). Прийом разагіліну в дозі 1 мг на добу не супроводжується тираміновими реакціями («ефект сиру») при застосуванні тираміновмісних продуктів або при спеціальному тираміновому навантажен–ні [34].

Згідно з «Рекомендаціями щодо діагностики й лікування хвороби Паркінсона» (за ред. професора І.М. Карабань, 2017), пацієнтам віком 50–70 років із малою й помірною вираженістю рухового дефіциту й за відсутності виражених когнітивних розладів призначають лікування інгібітором МАО–В або агоністами дофамінових рецепторів (АДР); при тяжких рухових порушеннях — препаратами леводопи, а тоді, коли невеликі її дози (300–400 мг/добу) не забезпечують достатнього клінічного ефекту, додатково призначають інгібітор МАО–В (разагілін), АДР або амантадин з метою уникнення подальшого підвищення дозування леводопи. Так, додавання інгібітору МАО–В і/або АДР до леводопи дає змогу знизити її дозу на 15–30 % без втрати ефективності й сприяє відстроченню розвитку моторних флуктуацій [8].

Отже, разагілін може бути рекомендований на початкових стадіях хвороби як ізольовано, так і додатково до інших дофамінергічних препаратів як засіб, який, можливо, уповільнює прогресування ХП.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.