Журнал «Практическая онкология» Том 2, №3, 2019

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) пищеварительной системы объединяют широкий спектр эпителиальных новообразований, которые могут возникать в различных отделах желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железе (ПЖ) и обладают общей способностью синтезировать биологически активные вещества и пептидные гормоны. Эти опухоли представляют собой наиболее распространенную группу новообразований из клеток с нейроэндокринным фенотипом и составляют более 60 % нейроэндокринных неоплазий всех анатомических локализаций.

Успех в лечении нейроэндокринных опухолей желудочно–кишечного тракта основывается прежде всего на использовании современных методов диагностики, а также на рациональном применении имеющегося арсенала хирургических и терапевтических методов, позволяющих улучшить прогноз заболевания и выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями.

5–6 сентября 2019 г. в Запорожье состоялась научно–практическая конференция «Современная онкология. Медицинский форум», организаторами которой выступили Запорожская медицинская академия последипломного образования, Запорожский областной онкологический диспансер и Ассоциация онкологов Украины. В рамках мероприятия были рассмотрены актуальные вопросы современной онкологии — онкологический скрининг в Украине и пути его осуществления, лечение ювенильного рака молочной железы, меланомы, колоректального рака, нейроэндокринных опухолей, а также создание межрегиональных центров диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей (Center of Exellence).

С докладом «Нейроэндокринные опухоли желудочно–кишечного тракта в Украине» выступил доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования Алексей Алексеевич Ковалев.

В начале своего выступления докладчик сообщил, что нейроэндокринные новообразования были впервые описаны в конце XIX в. Лангхансом, однако до настоящего времени особенности их развития, течения и «биологического поведения» остаются предметом многочисленных дискуссий. Открытие Н.К. Кульчицким в 1897 г. энтерохромаффинных клеток в эпителии тонкой кишки положило начало изучению диффузной нейроэндокринной системы. Опухоли из клеток данной системы определяли термином «карциноид», который впервые предложил S. Oberndorfer в 1907 г. для описания медленно протекающих, напоминающих карциному опухолей тонкой кишки. Длительное время этот термин применяли для обозначения всех неоплазий с нейроэндокринной морфологией, вкладывая в него смысл доброкачественного поведения. Однако позднее было доказано, что карциноидные опухоли могут метастазировать.

В 1938 г. Фридрих Фейртер предложил концепцию диффузной нейроэндокринной системы, согласно которой эндокринная система человека представлена не только компактными эпителиальными эндокринными клетками, но и рассеянными по всему организму клетками Кульчицкого, каждая из которых может стать источником карциноида. На сегодняшний день известно, что диффузная нейроэндокринная система включает в себя 40 различных типов клеток, продуцирующих полипептидные гормоны. Наиболее частой причиной карциноидного синдрома является повышенный уровень серотонина — гормона, выделенного Эрспамером в 1952 г. из энтерохромаффинных клеток эпителия тонкого кишечника. Несколько позже, в 1953 г., серотонин был обнаружен Ламбеком в карциноидной опухоли толстой кишки. В последующем Стандлером была создана первая классификация карциноидных опухолей. В 1968 г. Пирсом было введено понятие APUD–системы, создана биохимическая классификация опухолей по выработке гормонов, нейропептидов и нейротрансмиттеров.

Далее профессор отметил, что использование достижений современных иммуногистохимических и молекулярно–биологических технологий позволило на протяжении последних десятилетий в определенной степени расширить общепринятые взгляды на природу нейроэндокринных новообразований, при этом про–изошла значительная эволюция в подходах к номенклатуре и оценке злокачественного потенциала опухолей данного типа. В настоящее время выделяют две группы НЭО: I тип — высокодифференцированные НЭО с градацией G₁ и G₂ и II тип — низкодифференцированные НЭО с градацией G₃. Кроме градации опухоли G₁, G₂, G₃, на выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно–кишечного тракта и поджелудочной железы оказывает влияние стадия ТNM и локализация первичной опухоли.

Следует отметить, что классификация ТNM для нейроэндокринных опухолей индивидуальна для каждой анатомической локализации. Чаще НЭО встречаются в тонкой кишке, яичнике, околощитовидных железах и гипофизе; нейроэндокринные карциномы — в легких и толстом кишечнике. Также имеется четкая корреляция между категорией G, иммуногистохимическим маркером KI (индексом пролиферации) и выживаемостью пациентов. Лучшая выживаемость отмечается при НЭО с G₁ и G₂, худшая — при НЭО с градацией G₃.

При установлении диагноза НЭО для клинициста актуально определение первичной локализации опухоли и наличие метастазов в печень. Однако следует помнить, что диагностическая ценность метода УЗИ для выявления метастазов не выше 40 %, тогда как позитронной эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) — до 95 %. При наличии метастатического процесса важно обнаружение внепеченочного распространения метастазов, определение функционирования опухоли (функционирующая/нефункционирующая), степени ее прогрессирования в данный момент, уровня сывороточных маркеров, метастатического индекса KI 67, спорадической либо наследственной природы НЭО. Симптомы нейроэндокринных опухолей зависят от таких факторов, как наличие самой опухоли, ее активность (активная/неактивная) и секреция (секретирующая/несекретирующая). Если опухоль секретирует инсулин — это инсулинома, гастрин — гастринома, глюкагон — глюкагонома, серотонин — карциноидная опухоль.

Затем докладчик подчеркнул важность своевременного лечения нейроэндокринных опухолей. Радикальное удаление первичной опухоли является наиболее эффективным методом, так как не только прерывает рост злокачественной опухоли, но и избавляет больного от тягостных симптомов. Оно показано при локальных, местнораспространенных и полиметастатических НЭО. У большинства пациентов на момент первичного обращения имеет место метастатический процесс, что требует комплексного подхода для получения максимального результата. В случае резектабельности опухоли на первом этапе проводится циторедуктивное удаление первичного очага с последующим назначением адъювантной лекарственной и симптоматической терапии. При наличии метастазов в печень может быть проведена радиоэмболизация печеночной артерии микросферами с радиоактивным иттрием.

Системное лечение НЭО включает пять основных стратегий. Первой из них является назначение аналогов соматостатина, показанное при функционирующих и афункциональных опухолях. Также при данных видах опухолей эффективно применение эверолимуса (вторая стратегия). В качестве третьей стратегии рассматривается использование радиоактивного лютеция. Интерферонотерапия (четвертая стратегия) применяется при НЭО с градацией G₁ и G₂, химиотерапия (пятая стратегия) — при НЭО с градацией G₃.

Аналоги соматостатина играют ключевую роль в лечении диссеминированных высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей, как функционирующих, так и нефункционирующих. Воздействуя на рецепторы соматостатина, они ингибируют гормональную активность НЭО и оказывают прямое антипролиферативное действие, увеличивая медиану времени до прогрессирования. В настоящее время считается, что антипролиферативный эффект осуществляется путем связывания с рецепторами соматостатина и с системным воздействием, что приводит к угнетению таких клеточных функций, как секреция, подвижность и пролиферация.

Всего выделено пять подтипов соматостатиновых рецепторов. Рецепторы соматостатина представлены и в первичных опухолях, и в их метастазах. Биологические эффекты аналогов соматостатинов связаны с их сродством к определенному типу рецепторов. Торможение секреции связано с соматостатиновыми рецепторами второго типа (SSTR2). Сродством к этому типу рецепторов обладает ланреотид.

Лучшая клиническая эффективность ланреотида по сравнению с химиотерапией объясняется двояким механизмом действия препарата. С одной стороны, он блокирует активность веществ, продуцируемых опухолью, что позволяет контролировать симптомы заболевания. С другой — ланреотид оказывает антипролиферативный эффект, влияя как на саму опухоль (снижение пролиферации, индукция апоптоза), так и на ее окружение (ингибирование ангиогенеза и циркулирующих факторов роста, иммуномодулирующее действие).

Кроме того, в настоящее время доказана эффективность комбинации ланреотида и эверолимуса в лечении нейроэндокринных опухолей. Оба препарата оказывают синергический эффект — дополняют и усиливают действие друг друга, что подтверждается результатами рандомизированных клинических исследований.

В заключение своего выступления профессор А.А. Ковалев еще раз обратил внимание присутствующих на важность ранней диагностики и своевременного лечения НЭО, способных улучшить выживаемость пациентов. Для выполнения этой задачи неоценимую роль может сыграть создание в Украине межрегиональных центров диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей (Center of Exellence). В настоящее время по инициативе фармацевтической компании IPSEN такие центры открываются в Киеве и Запорожье.

С докладом «Новые классификации и особенности патоморфологической диагностики нейроэндокринных опухолей желудочно–кишечного тракта» выступила Елена Павловна Толок (г. Запорожье).

В начале выступления докладчик сообщила, что нейроэндокринные опухоли — это гетерогенная группа эпителиальных новообразований, происходящих из клеток APUD–системы. Данные новообразования имеют различную степень злокачественности и происходят из клеток диффузной нейроэндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биогенные амины.

На сегодняшний день существуют определенные проблемы в диагностике НЭО. Прежде всего они связаны с особенностью локализации первичной опухоли — более 50 % НЭО ЖКТ расположены в тонкой кишке, и от момента их возникновения до постановки окончательного диагноза проходит не менее 52 месяцев. Как правило, для НЭО характерно позднее появление клинических симптомов, поэтому более 50 % больных на момент обращения уже имеют метастазы. Также определенные трудности обусловлены отсутствием общей терминологии и классификации НЭО.

Далее Елена Павловна представила классификацию нейроэндокринных неоплазий, согласно которой все НЭО подразделяются на высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (NET) с градацией G₁, G₂, G₃; нейроэндокринные карциномы: мелкоклеточные и крупноклеточные; смешанные не нейроэндокринные неоплазии (Mixed neuroendocrine–non–neuroendocrine neoplasm, MINEN).

Европейской ассоциацией по нейроэндокринным опухолям (ENETS) предложено делить НЭО ЖКТ и ПЖ по степени их злокачественности (Grade) на 3 основные группы — G₁, G₂, G₃. В группы G₁ и G₂ входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ и ПЖ, а в группу G₃ — низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК). Это деление базируется на параметрах, которые непосредственно отражают степень злокачественности НЭО, — индексах митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток. Митотический индекс рассчитывается как количество митозов/2 мм² (в 50 полях зрения при НPF), индекс пролиферативности Кі–67 (%) определяется при учете минимум 500 опухолевых клеток в зонах наивысшей пролиферативной активности. При определении Grade учитывают наиболее высокие показатели. При НЭО G₁ < 2 митозов на 2 мм² и Кі–67 < 3 %; НЭО G₂ — 2–20 митозов на 2 мм² и Кі–67 3–20 %; НЭО  G₃ > 20 митозов на 2 мм² и Кі–67 > 20 %.

Также диагностика нейроэндокринных опухолей включает в себя проведение тонкоигольной биопсии, исследование трепан–биоптата, операционного материала и молекулярное исследование. Тонкоигольная биопсия позволяет определить наличие или отсутствие неопластических клеток, выяснить, является ли данное новообразование эпителиальным и нейроэндокринным, определить гистологическую архитектуру и провести иммуногистохимию. Трепан–биопсия опухоли может помочь патологу определить доброкачественный либо злокачественный характер опухоли, является ли она нейроэндокринной, провести иммуногистохимию, определить пролиферативный индекс и локализацию опухоли (по метастазам).

Исследование операционного материала с последующим иммуногистохимическим исследованием является золотым стандартом в диагностике опухолей. Иммуногистохимический метод позволяет выявить основные маркеры НЭО — хромогранин А, синаптофизин, СD56, Kі–67, цитокератины (СК–18), а также определить транскрипционные факторы — TTF–1, CDX–2, PAX–8, ISL–1, свойственные НЭО.

О перспективах образования межрегионального центра диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей (Center of Exellence) на базе онкологического центра рассказал главный врач медицинского центра «Юлис» Игорь Игоревич Михальчук (г. Запорожье).

Докладчик отметил, что на долю нейроэндокринных опухолей приходится до 20 % от всех онкологических заболеваний. В странах Европы новые случаи НЭО диагностируются у 400 000 пациентов в год, при этом ежегодная смертность таких больных составляет 250 000 человек. Такие неутешительные результаты обу–словлены отсутствием стандартов лечения и недостаточным опытом врачей, постановкой неправильного морфологического диагноза, недостаточным количеством клинических исследований и отсутствием скрининговых программ.

По данным мировой статистики, количество нейроэндокринных опухолей за последние 30 лет увеличилось в 5 раз. Экстраполируя данные заболеваемости НЭО на Украину, можно предположить, что количество больных в нашей стране достигает 30 000, а количество вновь заболевших — 3000 человек. Однако реальная цифра выявления данной патологии в нашей стране в 5 раз меньше, что связано с отсутствием скрининга и поздней диагностикой НЭО. Вместе с тем, как показывает мировой опыт, при проведении специальных диагностических и лечебных мероприятий медиана выживаемости пациентов возрастает более чем в 3 раза.

Для секретирующих опухолей характерно позднее появление клинических симптомов, возникающих после метастазирования НЭО в печень. У 50 % больных такие симптомы неспецифичны и пароксизмальны, сопровождаются болью в животе или грудной клетке, приливами, жидким стулом и вздутием живота. К неопухолевым проявлениям НЭО относятся симптомы дистантного фиброза: фиброзное поражение клапанов правых отделов сердца, фиброз мезентериальных сосудов, сужение или окклюзия дистальной подвздошной аркады, стеноз брыжеечной артерии, язвенная болезнь, поражение костей скелета. Кроме того, симптомы НЭО зависят от наличия самой опухоли (боль, желтуха, тошнота, рвота, потеря веса) и от секретирующей активности клеток (инсулин, гастрин, глюкагон, VIP, паратиреоидный гормон, кальцитонин, АКТГ, серотонин).

Далее докладчик остановился на симптомах секретирующих опухолей. Основным симптомом инсулиномы является гипогликемия, обусловленная гиперсекрецией инсулина. Опухоль локализуется в поджелудочной железе и имеет невысокую степень злокачественности — 5–10 %. Гастринома (синдром Золлингера — Эллисона) характеризуется появлением множественных пептических язв в дистальной части пищевода, желудке, двенадцатиперстной и тонкой кишке в результате гиперсекреции гастрина опухолью островкового аппарата поджелудочной железы. Возникающие при этом осложнения (перфорации, кровотечения, стеноз пилорического отдела) — основная причина летальности. Другим симптомом гастрином является рефлюксная болезнь и диарея до 30 раз в сутки, связанная с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, нарушением ее моторики и физиологии (гиперсекрецией гастрина, инактивацией панкреатической липазы, осаждением желчных кислот). При этом более 90 % гастрином обладают злокачественным потенциалом.

Клинически карциноидный синдром сопровождается приливами, диареей, бронхиальной обструкцией, что связано с повышенной секрецией серотонина, а также тахикинина, простагландина и хромогранина А. Преимущественная локализация карциноида — кишечник, реже — поджелудочная железа; степень злокачественности — 100 %.

При випомах (синдром Вернера — Моррисона) клиническая картина обусловлена повышенной секрецией вазоактивного интестинального пептида (VIP). Випомы в 70–80 % случаев возникают в поджелудочной железе, в 10–20 % — в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. Панкреатические випомы почти всегда злокачественные, в 75–100 % случаев метастазируют в печень; экстрапанкреатические — доброкачественны. VIР приводит к развитию тяжелых, изнуряющих поносов, получивших название эндокринной холеры, обезвоживанию, потере электролитов, тетанусу, судорогам и кардиальным изменениям. Из–за развития гипокалиемии возможна внезапная смерть. Другими симптомами випом являются эритема кожи головы и туловища, гиперкальциемия, гипохлоргидрия и гипергликемия.

Глюкагономы в 100 % случаев возникают в a–клетках поджелудочной железы, при этом уровень глюкагона в крови больного превышает норму в 10 раз. Глюкагон стимулирует распад гликогена, глюконеогенез, кетогенез, секрецию инсулина, липолиз, тормозит желудочную и поджелудочную секрецию. Клиническими проявлениями синдрома являются: потеря массы тела, диабет, некролитическая мигрирующая эритема, стоматит, диарея. Степень злокачественности глюкагономы — 50 %, при этом нередко развивается метастазирование опухоли в печень.

Соматостатинома — опухоль, локализованная в поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке, сопровождается повышенной секрецией соматостатина, инсулина и кальцитонина. Клинически проявляется диабетом, стеатореей, желчнокаменной болезнью; имеет степень злокачественности 50 %.

CHRH–ома характеризуется избыточной продукцией гормонов CHRH, соматостатина, гастрина и инсулина; располагается в поджелудочной железе и легких; проявляется акромегалией; имеет 100% степень злокачественности. CRР–ома и АКТГ–ома клинически проявляются синдромом Кушинга и обу–словлены повышенной продукцией основных гормонов — CRР, АКТГ и дополнительных гормонов — гастрина, хромогранина А. Как правило, эти опухоли имеют высокую степень злокачественности — более 90 % и локализованы в поджелудочной железе либо легких.

Для успешного лечения нейроэндокринных опухолей желудочно–кишечного тракта прежде всего необходимо использование современных методов диагностики с обязательным фенотипированием опухоли и определением специфических маркеров. С этой целью пользуются специально разработанным диагностическим алгоритмом. При подозрении на нейроэндокринную опухоль, сопровождающуюся специфическими или классическими симптомами, первым шагом в диагностике является определение секреторного маркера НЭО — хромогранина А (серотонин, гастрин, гистамин, инсулин, глюкагон имеют диагностическое значение для специфических типов НЭО).

При получении положительного ответа дальнейшим шагом является проведение сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов (ССР), компьютерной томографии/позитронной эмиссионной томографии (КТ/ПЭТ) и магнитно–резонансной томографии (МРТ). При НЭО желудка в качестве дополнительных методов исследования назначают эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ), эндоскопию и биопсию; тонкого кишечника — капсульную эндоскопию, энтероскопию, эхокардиоскопию (ЭхоКС), ангиографию. При локализации НЭО в толстом кишечнике необходимо проведение ЭУЗИ, колоноскопии и биопсии; НЭО печени — ЭУЗИ, КТ, биопсии и ЭхоКС.

Благодаря полному диагностическому обследованию пациента формулируется корректный гистопатологический диагноз, который дает возможность не только определить характер и тип опухоли, прогнозировать развитие заболевания, но и выбрать правильную лечебную стратегию. В настоящее время в качестве основных стратегических направлений в лечении НЭО желудочно–кишечного тракта рассматривается хирургия первичной опухоли; хирургия метастазов; иммунотерапия (интерферон); системная химиотерапия; внутриартериальная химиоэмболизация; терапия аналогами соматостатина (ланреотид); радионуклидная терапия пептид–конъюгатами (PRRT).

По мнению докладчика, диагностика и лечение пациентов с НЭО должны проводиться в межрегиональных центрах Center of Exellence, способных обеспечить своевременную и квалифицированную помощь пациентам, страдающим данной патологией. Создание одного из таких центров планируется на базе медицинского центра «Юлис» в Запорожье.

Подготовила Татьяна Чистик