Журнал «Практическая онкология» Том 2, №4, 2019

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) входит в десятку наиболее распространенных злокачественных новообразований и представляет собой серьезную клиническую и экономическую проблему [1, 3, 20]. Более 90 % РМП представляют уротелиальные карциномы (УК) [17, 35]. Прогноз и выбор оптимального для пациента варианта лечения на сегодня базируется на клинико-патологических и молекулярных особенностях УК [20, 26, 37]. Выделяют две основные категории УК, значимые для выбора терапии [35, 41]:

1) немышечно-инвазивные УК (НМИУК). В соответствии с 8-м изданием AJCC, опухоли, классифицируемые как НМИУК, включают карциному in situ (CIS), папиллярные неинвазивные (Ta) или инвазивные УК с инвазией в собственную пластинку слизистой оболочки (T1);

2) мышечно-инвазивные УК (МИУК). Как только опухоль проникает в мышечную оболочку (T2) или глубже (T3 и T4), она считается МИУК.

В оценке МИУК важным прогностическим фактором является определение степени злокачественности. Для УК классификация Всемирной организации здравоохранения 2016 года предусматривает бинарную систему, выделяющую опухоли низкой и высокой степени злокачественности — Low Grade (LG-УК) и High Grade (HG-УК) соответственно [10]. Хотя в целом такое разделение более применимо для неинвазивных карцином (рТа), поскольку большинство (≥ 95 %) карцином ≥ рT1 имеют высокую степень злокачественности, а CIS относится к УК высокой степени злокачественности по определению [35]. Список прогностических параметров включает ряд дополнительных признаков (табл. 1).

К сожалению, стандартные клинико-патологические особенности часто недостаточны для прогнозирования исхода и выбора оптимальной терапии. Более того, в основе атипии опухолевых клеток, стадии опухолевого роста, риска рецидива и прогрессирования лежат молекулярные изменения. Активное внедрение в медицинскую сферу секвенирования следующего поколения (NGS) позволило получить огромный пласт информации о молекулярном ландшафте уротелиальных опухолей, однако их анализ и интерпретация представляют определенные сложности. Это связано с тем, что УК имеют чрезвычайно сложный генетический профиль. На сегодня идентифицировано > 300 мутаций, > 200 вариантов нарушений количества копий и > 20 реаранжировок при УК [5, 33]. Средняя частота мутаций в пределах одной опухоли при РМП составляет 7,7 (или 5,8 на Mb) [33, 41]. Среди известных злокачественных новообразований только рак легкого демонстрирует большее количество генетических альтераций, хотя большинство выявленных мутаций являются пассажирскими, не имеющими функциональных последствий и клинической значимости. В данном обзоре представлен анализ молекулярных механизмов развития УК, а также подходы к прогнозированию и индивидуальному выбору терапии при РМП на основании молекулярных биомаркеров.

Молекулярные механизмы развития УК

Развитие уротелиальных опухолей ассоциировано с широким спектром генетических альтераций. К наи–более часто вовлекаемым путям при РМП относятся PI3K/AKT/mTOR, FGFR3/RAF/RAS, TP53/RB1 и гены, вовлеченные в ремоделирование хроматина [5, 25, 35]. При этом разные генетические нарушения ведут к запуску разных процессов и развитию разных видов неоплазий. Развитие LG-УК осуществляется через механизм гиперплазии, тогда как обязательным звеном патогенеза HG-УК является процесс дисплазии [36]. Соответственно, НМИУК и МИУК имеют дивергентные молекулярные механизмы развития (рис. 1).

Под действием мутагенов (курение, химические агенты) в клетках уротелия развиваются повреждения ДНК, которые при отсутствии своевременной коррекции запускают процесс канцерогенеза. Наиболее уязвимой при УК является хромосома 9: возможна потеря всей хромосомы 9 или ее участков [16]. Среди генов в составе хромосомы 9, ответственных за развитие УК, особого внимания заслуживают TSC1 (ген-супрессор опухолей, локализованный в 9q.34) и p16/ARF, расположенный в области 9p [5, 32]. Генетические альтерации не ограничиваются только зоной опухолевого поражения, но, как правило, обнаруживаются в обширных участках внешне нормального уротелия [36]. Результатом потери супрессоров опухолевого роста в составе хромосомы 9 является ускорение пролиферации клеток уротелия с развитием плоской и/или папиллярной гиперплазии, считающейся прекурсором LG-УК, формирующих основную массу НМИУК [16, 36].

Патогенез НМИУК реализуется через три варианта генетических альтераций, все они связаны с работой рецепторных тирозинкиназ и включают нарушения в генах FGFR-3, H-RAS и PI3KCA [36]. Развитие LG-папиллярных карцином чаще всего ассоциировано с активирующими точечными мутациями в гене рецепторной тирозинкиназы в составе рецептора 3-го типа к фактору роста фибробластов (FGFR3), который расположен в 4p16.3 [25]. Мутации FGFR3 выявлены почти в 80 % папиллярных неинвазивных поражений и LG-УК [16, 36]. Хотя эти мутации ассоциированы с высоким риском рецидива, на сегодня не выявлено их взаимосвязи с прогрессированием опухолевого роста [39]. Другие первичные генетические альтерации включают активацию HRAS и PI3K, промотирующих клеточный рост в трансформацию в уротелиальную неоплазию [16]. Активирующие мутации FGFR3 и RAS считаются взаимоисключающими, хотя возможна комбинация мутаций PIK3CA и FGFR3, отражающая потенциальную синергию онкогенного эффекта данных мутаций [5].

Значительная часть НМИУК (pTa и pT1) рецидивируют после трансуретральной резекции (ТУР), но лишь незначительный процент кейсов (10–20 %) трансформируется в HG-УК, которые в большинстве случаев прогрессируют в МИУК [20]. На сегодня доказано, что инвазивные УК развиваются через два ключевых молекулярных механизма — через HG-папиллярные опухоли или СIS [45]. Морфологически развитие инвазивных карцином происходит через механизм дисплазии, которая может развиваться на фоне имеющихся делеций хромосомы 9, но при отсутствии мутации FGFR3. Путь развития инвазивных карцином непапиллярного паттерна в первую очередь включает изменения в генах-супрессорах, отвечающих за контроль клеточного цикла, в том числе p53, p16 и pRB1. Прогрессирование папиллярных НМИУК в HG-УК также сопряжено с нарушениями в TP53 и RB1 [31]. Типичными также являются мутации в CKDNA2 [5]. Дальнейшая прогрессия в МИУК сопровождается нарушением количества копий, потерей гетерозиготности, усилением генетической нестабильности [30, 41].

На сегодня описан широкий спектр онкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста, регуляторов репарации ДНК, сигнальных путей, вовлеченных в онкогенез при инвазивных уротелиальных карциномах, но часто трудно определить, насколько они являются причиной, а не следствием развития рака. Наиболее сложной задачей в молекулярном анализе УК является определение клинической значимости каждого молекулярного биомаркера.

Прогностические и предиктивные молекулярные биомаркеры уротелиальных карцином

Под молекулярными биомаркерами принято рассматривать конкретные молекулы, экспрессируемые опухолевыми клетками, которые отражают различные свойства опухоли и могут быть идентифицированы в образцах. При этом стоит отметить, что в отношении НМИУК и МИУК поиск молекулярных биомаркеров имеет разные цели. Если для НМИУК принципиальным является определение прогностических биомаркеров, то в отношении МИУК основной акцент перенесен на поиск оптимальных предиктивных биомаркеров, позволяющих выбрать оптимальное лечение.

Нарушение количества копий. Наиболее часто при УК выявляются нарушения количества копий в хромосомах 1, 8, 9, 10, 11, 13 и 14 [30]. Нарушения в хромосоме 9 — наиболее ранние генетические альтерации как при НМИУК, так и при МИУК [30]. Эти изменения определяют необходимые условия для генетической нестабильности, что, в свою очередь, вызывает аккумуляцию последующих генетических дефектов [5, 33]. Несколько дополнительных структурных и/или количественных нарушений в соматических хромосомах также вносят вклад в развитие УК. Кроме того, диагностическое и прогностическое значение имеет определение делеций в хромосомах 3q, 7p, и 17q и 9p21 –делеций (p16 локус) [22].

Рецепторные тирозинкиназы. К наиболее изученным биомаркерам, обладающим потенциальной прогностической ценностью при НМИУК, относится экспрессия рецепторных тирозинкиназ, включая FGFR3, NRAS, HRAS, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и других членов семейства ERB (HER2/neu и ERBB2) [5]. Как упоминалось выше, мутации FGFR3 чаще обнаруживаются при неинвазивных LG-УК (77–80 %) по сравнению с HG-УК рTa (34 %) и инвазивными УК рT1 (17 %) [16, 36]. Комплексный анализ мутаций рецепторных тирозинкиназ показал, что в первичных опухолях pTa-T1 в 88 % случаев определяются мутации по крайней мере в одном из генов рецепторных тирозинкиназ (HRAS, KRAS, NRAS, FGFR3 и PIK3CA) [23]. При HG-УК и МИУК такие мутации определяются значительно реже — в трети случаев [36]. То есть наличие мутаций в генах рецепторных тирозинкиназ — прогностически более благоприятный признак, чаще ассоциированный с НМИУК [33]. Однако наличие данных мутаций не позволяет прогнозировать вероятность рецидива.

EGFR. В отношении EGFR характерны точечные мутации, амплификации и повышенная экспрессия в более чем 30 % УК [5, 23]. Избыточная экспрессия белка HER2/neu определяется в 70 % инвазивных опухолей, однако амплификация гена была обнаружена только у 7 % пациентов [24]. В нескольких исследованиях показана прогностическая значимость ERBB2. У пациентов с положительной экспрессией HER2/neu вероятность рецидива была в два раза выше, чем у her2/neu-негативных пациентов, независимо от стадии, степени злокачественности опухоли, наличия лимфоваскулярной инвазии, метастазов в лимфатических узлах и проведения адъювантной химиотерапии (ХТ) [27]. С другой стороны, при МИУК экспрессия EGFR ассоциирована с более благоприятным прогнозом после тримодальной терапии (ТМТ). При терапии цисплатиной позитивная реакция на EGFR (оцениваемая иммуногистохимически) была ассоциирована с лучшим прогнозом в плане общей (p = 0,044) и болезнь-специфической выживаемости (p = 0,042) [27, 34]. В то же время среди HER2+ пациентов реже отмечено достижение полного ответа на химиотерапию (50 vs 81 % при позитивной и негативной реакции на HER2 соответственно (p = 0,026)) [7]. Эти результаты подтвердились в исследовании Inoue, которое на когорте из 119 пациентов с МИУК, леченных хеморадиацией (ХРТ) после ТУР, показало, что высокая экспрессия HER2 была независимым предиктором неполного ответа на ХРТ и более короткую канцер-специфическую выживаемость (5-летняя канцер-специфическая выживаемость 56 vs 87 %; p = 0,001) [19]. В целом эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия EGFR при МИУК ассоциирована с благоприятным прогнозом после TMT, но повышенная экспрессия HER2 ассоциирована с резистентностью к ХРТ [23]. Однако имеющиеся противоречия требуют дальнейшей оценки значимости экспрессии ERBB2.

Регуляторы клеточного цикла. Отличительной чертой МИУК является нарушение контроля клеточного цикла, что связано как с аберрантной трансдукцией сигнала, так и с альтерацией молекул-контролеров клеточного цикла, включая p53 и Rb. Мутации в TP53, который кодирует белок-супрессор опухоли p53, являются критическими при УК [5]. Мутации TP53 приводят к нарушению контроля клеточного цикла, нарушению апоптоза, репарации ДНК, что в конечном итоге определяет прогрессию опухолевого роста. Исходя из этого предполагалось, что экспрессия р53 тесно связана со стадией, прогрессией и смертностью. В работе на 82 пациентах с МИУК, получавших ТМТ, показано, что высокая экспрессия p53 и p21 является независимым предиктором снижения болезнь-специфической выживаемости [14]. Однако другие исследователи не выявили значимой ассоциации между экспрессией p53 и клиническим исходом у пациентов, получавших TMT. И наконец, недавнее мультицентровое исследование показало, что изолированная оценка р53 имеет минимальное прогностическое преимущество по сравнению с клинико-патологическими моделями [23].

Попытки использования р16 в качестве прогностического биомаркера также потерпели неудачу. Выявленная взаимосвязь между экспрессией p16 и болезнь-специфической выживаемостью в когорте пациентов, получавших РТ, не получила подтверждения, и на сегодня прогностическая значимость p16 остается сомнительной [7]. Помимо альтераций генов-супрессоров, при УК описаны также частые мутации в промоторе TERT [5]. Хотя TERT-мутации присутствуют в 79 % нео–плазий мочевого пузыря, они не имеют ассоциации с клиническим исходом [41]. Тем не менее определение мутаций в промоторе TERT может быть важным диагностическим фактором на этапе ранней диагностики с использованием цитологии мочи.

Маркеры пролиферации. Весьма неожиданными оказались результаты прогностической значимости маркера пролиферации Ki-67. C одной стороны, высокий митотический индекс и экспрессия Ki-67 считаются неблагоприятными прогностическими факторами в отношении развития рецидива и прогрессии как для НМИУК, так и для МИУК [4, 13, 28]. С другой стороны, высокий уровень пролиферации сопряжен с повышением вероятности полного ответа на терапию [15]. Rodel и соавт. показали, что высокий апоптотический индекс и экспрессия Ki-67 были связаны с полным ответом и высокой выживаемостью без локальных рецидивов у пациентов с МИУК, получавших TMT [42]. Аналогичные результаты были получены у больных с МИУК, леченных ХРТ: высокий уровень экспрессии Ki-67 был ассоциирован с повышением 5-летней выживаемости (78 % у пациентов с высоким Ki-67 vs 46 % у больных с низкой экспрессией Ki-67; p = 0,019) [46]. Однако другие авторы не выявили статистически значимой ассоциации между экспрессией Ki-67 и болезнь-специфической выживаемостью [4, 13, 47]. В силу данных противоречий прогностическое и предиктивное значение Ki-67 на сегодня остается дискутабельным.

Гипоксия. Гипоксия является частым компонентом опухолевого микроокружения в солидных опухолях и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом, стимулируя опухолевую прогрессию [12]. Гипоксия также играет важную роль в развитии резистентности к ХТ, что связывают со снижением апоптоза, повышением генетической нестабильности и усилением инвазивности опухолевых клеток за счет эпителиально-мезенхимальной трансформации и усиления ангиогенеза [23]. Прямые измерения pO₂, оценка площади некрозов в опухолях или анализ маркеров гипоксии опухоли позволяют предсказать исход после лучевой терапии или операции [8, 12]. С другой стороны, модификация гипоксии улучшает общую выживаемость пациентов с МИУК, получающих РТ [18]. Патогистологическим маркером гипоксии в опухоли является наличие и площадь некрозов, которые обратно коррелируют с выживаемостью пациентов при МИУК [8]. С другой стороны, наличие в опухоли некроза является предиктором положительного эффекта на CON (лечения карбогеном в сочетании с никотинамидом), а также при комбинации «лучевая терапия + CON» [12]. Аналогичная закономерность была выявлена для фактора, индуцируемого гипоксией 1a (HIF-1a) [6, 38, 40, 48]. Его активация определяет усиление экспрессии ферментов гликолиза (лактатдегидрогеназа, пируваткиназа, гексокиназа 1 и пр.), усиление макрофагальной инфильтрации, избыточную или нетипичную экспрессию транспортеров глюкозы (GLUT-11 и GLUT-13), повышающих импорт глюкозы в опухолевые клетки, проангиогенных факторов, включая фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), а также трансформирующий фактор роста бета-3 (TGF-b3), эпидермальный (EGF) и инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2) [2, 6, 29, 38, 40]. На сегодняшний день показана предиктивная значимость оценки HIF-1a, коррелирующая с выживаемостью при комбинации РТ с гипоксия-модифицирующим лечением [6, 29]. Однако прогностическая ценность данного маркера является спорной, вероятно, в силу многофакторности регуляции экспрессии и деградации HIF-1a. Еще одним маркером гипоксии является карбоангидраза IX (CAIX) [40]. Некоторые исследования показали тесную ассоциацию между экспрессией CAIX и неблагоприятным прогнозом при УК, хотя другие авторы не подтвердили прогностическую ценность данного маркера [18, 48].

В то же время есть надежные маркеры гипоксии с подтвержденной прогностической значимостью. К ним относится GLUT-1 — член семейства трансмембранных белков, активируемых в разных опухолях при гипоксии [2]. GLUT-1 не экспрессируется в нормальном уротелии, его экспрессия активируется при длительной гипоксии и индукции HIF-1a [38]. Экспрессия GLUT-1 зарегистрирована в 60 % неинвазивных УК и в 79 % МИУК [2, 48]. Считается, что экспрессия GLUT-1 является неблагоприятным прогностическим фактором [19, 20, 48]. Отмечена обратная связь между выраженностью экспрессии GLUT-1 и выживаемостью пациентов с УК, получавших лучевую терапию [2].

Ангиогенез. Поскольку ангиогенез играет важную роль в регуляции роста и метастазирования опухолей, включая УК, весьма логичными оказались результаты оценки экспрессии VEGF, ключевого стимулятора ангиогенеза [6]. Оказалось, что высокий уровень экспрессии VEGF и его рецепторов (VEGF-B, VEGF-C и VEGF-R2) ассоциирован с увеличением риска рецидива и метастазов при МИУК [27], но не связан с ответом на ХРТ [11]. Данные результаты вполне закономерны для большинства злокачественных новообразований, и УК в этом отношении не исключение — увеличение экспрессии факторов, стимулирующих ангиогенез, ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [27]. Однако такие пациенты могут представлять интерес в плане ранней цитотоксической терапии или анти-VEGF-таргетной терапии.

Ферменты репарации ДНК. Большинство УК характеризуется высокой мутационной нагрузкой, частыми вариациями числа копий и хромосомных транс–локаций. Считается, что это может быть обусловлено нарушениями в генах, ответственных за репарацию ДНК, и что именно дефицит репарации ДНК определяет генетическую нестабильность. Одним из первых ферментов репарации ДНК, идентифицированных при МИУК как биомаркер ответа на РТ, была молекула MRE11 [9]. MRE11 является ДНК-нуклеазой, реагирующей на повреждение ДНК, в том числе при двуцепочечных разрывах. MRE11 динамически взаимодействует с другими молекулами (например, NBS1 и RAD50), координируя восстановление ДНК в местах повреждения [33]. На сегодня доказана взаимосвязь между экспрессией MRE11 и ответом пациентов с РТ при МИУК [9]. Среди многих ферментов, вовлеченных в репарацию двуцепочечных разрывов ДНК, MRE11 оказался единственным белком, интенсивность экспрессии которого была ассоциирована с ответом на РТ [48]. Низкая экспрессия MRE11 была ассоциирована со снижением 3-летней выживаемости. Однако данная связь была значимой только для оценки прогноза после РТ. Аналогичные исследования в отношении цистэктомии и ХТ не выявили статистически значимой связи между экспрессией MRE11 и выживаемостью больных с МИУК [9]. В связи с этим экспрессия MRE11 может быть предиктивной в отношении РТ, но не информативна для оценки потенциальной эффективности других методов лечения. Особого внимания заслуживает интерпретация факта, что низкая экспрессия MRE11 ассоциирована с худшим прогнозом. По сути, низкая экспрессия MRE11 означает снижение способности к репарации ДНК, что может увеличивать чувствительность к ДНК-повреждающему действию радиации на опухолевые клетки.

Не менее интересны результаты изучения других белков, вовлеченных в репарацию ДНК при МИУК. Речь идет в первую очередь о ERCC1 — одном из ключевых ферментов репарации эксцизии нуклеотидов — высококонсервативного пути, ответственного за репарацию однонитевых повреждений, связанных с генотоксичностью под воздействием ультрафиолета и препаратов платины. Низкая концентрация мРНК ERCC1 была ассоциирована с лучшим прогнозом в отношении общей выживаемости у пациентов с метастатическими УК при ХТ препаратами платины [43]. Это позволило предположить, что снижение экспрессии ERCC1 и ограничение способности к репарации ДНК способствует повышению чувствительности к препаратам платины. Однако при использовании радикальной цистэктомии или TMT пациентов с МИУК выявлена обратная взаимосвязь. Ряд независимых исследований показали, что высокая экспрессия ERCC1 ассоциирована с лучшим прогнозом при ТМТ у пациентов с МИУК [21]. То есть информативность оценки экспрессии ERCC1 варьирует в клиническом контексте и парадигме лечения, что требует проведения дополнительных исследований.

Более однозначными оказались результаты в отношении ERCC2 — хеликазы, ответственной за репарацию эксцизий нуклеотидов [21]. Оказалось, у пациентов с МИУК, демонстрирующих полный патогистологический ответ на неоадъювантную ХТ до цистэктомии, часто определяются мутации в гене ERCC2. Меньше данных о результатах у пациентов с МИУК, получавших РТ [24]. Однако при TMT наличие у пациентов мутаций в одном или нескольких генах, реагирующих на повреждение ДНК, было ассоциировано со снижением рецидивов УК [34]. Кроме того, часть пациентов с мутацией ERCC2 имели меньшую частоту метастазов в сравнении с пациентами без мутаций [47]. Таким образом, потеря экспрессии ферментов репарации ДНК сопряжена с лучшим прогнозом и большей эффективностью терапии у пациентов с МИУК. Трактовка данного факта базируется на следующем утверждении: геномная нестабильность, вы–званная нарушением функции репарации ДНК, может активировать противоопухолевый ответ через продукцию опухоль-специфических неоантигенов или активацию врожденного иммунитета. И на сегодня дефицит репарации опухолевой ДНК рассматривается как один из многообещающих геномных биомаркеров, позволяющих оценить чувствительность к ингибиторам иммунных чек-пойнтов.

Иммунологические маркеры. В большинстве случаев дефицит ферментов репарации ДНК сопряжен с ответом на ингибиторы иммунных чек-пойнтов [33, 47]. Большинство таких примеров описаны для опухолей с фенотипом микросателлитной нестабильности [47]. Действительно, пембролизумаб (анти-PD-L1 агент) был недавно одобрен для использования у пациентов с микросателлитно-нестабильными опухолями. Пока недостаточно изучены взаимосвязи между нарушениями репарации ДНК и чувствительностью к ингибиторам иммунных чек-пойнтов; однако есть факты, подтверждающие такую взаимосвязь у пациентов с метастатическими УК. При использовании полнотранскриптомного профилирования образцов ТУР пациентов с МИУК при органосохраняющей ТМТ показано, что снижение активации Т-клеток через интерферон гамма было ассоциировано с худшим прогнозом [23, 24]. Однако иммунные сигнатуры не влияли на исход при неоадъювантной ХТ с последующей радикальной цистэктомией. Противоположные результаты были получены в отношении сигнатур –стромальной инфильтрации. Повышение экспрессии генов, ассоциированных с выраженной стромальной инфильтрацией, было связано с худшим прогнозом и низкой выживаемостью при МИУК после радикальной цистэктомии [27]. Однако данная закономерность не была зарегистрирована при ТМТ [37]. Кроме того, зарегистрирована взаимосвязь между иммунными клетками, стромальной инфильтрацией и ответом на блокаду иммунных чек-пойнтов при метастатических УК [31]. Поэтому оценка иммунных и стромальных маркеров имеет не только прогностическое, но и предиктивное значение, способствуя принятию решения в выборе оптимальной схемы лечения и целесообразности назначения иммунотерапии при УК.

Среди наиболее изученных ингибиторов иммунных чек-пойнтов в первую очередь привлекают к себе внимание ингибиторы PD-L1. На сегодняшний день недостаточно данных, позволяющих активно применять этот вариант иммунотерапии при УК. Хотя показана обратная зависимость между экспрессией PD-L1 и выживаемостью при МИУК при TMT [41]. Экспрессия PD-L1 была ассоциирована с низким ответом на терапию и высокой частотой локальной прогрессии. Однако стоит отметить, что в разных работах были использованы разные клоны и разные методы оценки экспрессии PD-L1, что не позволяет привести результаты исследований к одному знаменателю и требует отработки стандартного протокола исследования и корректной валидации прогностической и предиктивной значимости экспрессии PD-L1. Однако комбинация ингибиторов иммунных чек-пойнтов с органосохраняющей TMT является весьма многообещающим подходом к лечению УК.

Выводы

В конечном итоге изучение биологии опухолей МП показало многофакторность генетических и геномных нарушений как в самой опухоли, так и в клетках ее микроокружения. Комплексное изучение генетических альтераций, специфики экспрессии генов и в комбинации с клинико-лабораторными, инструментальными и патогистологическими данными не только позволяет лучше понять природу и значимость разных молекулярных нарушений, но и будет способствовать разработке следующей классификации с включением молекулярного подтипа со специфическими рекомендациями лечения, основанными на молекулярном профиле опухоли.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.