Журнал «Практическая онкология» Том 2, №4, 2019

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) пищеварительной системы объединяют широкий круг эпителиальных новообразований, возникающих в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железе (ПЖ) и обладающих способностью синтезировать биологически активные вещества и пептидные гормоны. Эти опухоли представляют собой наиболее распространенную группу новообразований из клеток с нейроэндокринным фенотипом и составляют более 60 % нейроэндокринных неоплазий всех анатомических локализаций.

Успех в лечении нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта основывается прежде всего на использовании современных методов диагностики, а также на рациональном применении имеющегося арсенала хирургических и терапевтических методов, позволяющих улучшить прогноз заболевания и выживаемость пациентов с НЭО.

15 ноября 2019 года в Киеве при поддержке фармацевтической компании IPSEN Pharma состоялась III научно-практическая конференция «Всемирный день борьбы с нейроэндокринными опухолями», в рамках которой были рассмотрены актуальные вопросы классификации НЭО, современной диагностики, хирургического и медикаментозного лечения данной патологии.

С докладом «Клиническая картина нейроэндокринных опухолей. Хирургическое лечение НЭО» выступил доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии НМАПО им. П.Л. Шупика Сорокин Богдан Викторович.

В начале своего выступления докладчик сообщил, что в последнее время отмечается быстрый рост распространенности нейроэндокринных опухолей. Количество НЭО растет гораздо быстрее, чем других опухолей, составляя от 7 случаев на 100 000 населения (Yoo J.C. et al., 2008) и занимая 2-е место по частоте среди всех опухолей желудочно-кишечного тракта (Modlin I.M., 2003). При этом реальная распространенность НЭО недооценена. Как правило, диагноз устанавливается на поздних стадиях развития опухоли, поэтому частота НЭО при аутопсии выше, чем частота верифицированных диагнозов при жизни пациентов (Strosberg J.R. et al., 2008). Среди НЭО ЖКТ опухоли тонкой кишки составляют 15 %, прямой — 14 %, толстой кишки — 10 %; нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы — 32,8 % от всех опухолей ПЖ.

Нейроэндокринные опухоли — это гетерогенная группа злокачественных новообразований, происходящих из клеток эндокринной системы (в первую очередь диффузной) разной степени дифференцировки. В процессе эмбриогенеза из эктодермы дифференцируется первичная кишечная трубка, в ней — эндокринный эпителий, из части которого формируются железы внутренней секреции. Другая часть его клеток является субстратом для образования диффузной эндокринной системы, которая выполняет важную паракринную функцию, синтезируя различные гормоны, в том числе нейромедиаторы — синаптофизин, нейронспецифическую енолазу, и регулируется гормонами гипофиза, в частности соматостатином (Modlin I.M. et al., 2005).

Впервые НЭО были описаны в 1831 году Р. Лаэнеком. Позднее, в 1867 году, Т. Ланганс изучал подслизистую опухоль тонкой кишки, богатую фиброзной стромой, без признаков инвазии у пятидесятилетней женщины, умершей от туберкулеза. Далее О. Любарх в эпителиальных клетках яичек обнаружил кристаллы Любарха, сочетающиеся с макроглоссией и системным амилоидозом кожи и мышц. В 1988 году Бреслау детально описал множественные карциноидные опухоли в подвздошной кишке у двух больных, умерших от туберкулеза.

Энтерохромаффинные клетки в стенке кишечника были открыты в 1897 году профессором Харьковского университета Н.К. Кульчицким. В 1907 году профессор Мюнхенского университета З. Оберендорфер для обозначения опухолей кишечника, медленно растущих и более доброкачественных, чем аденокарцинома, предложил термин «карциноид». Дальнейшее развитие этой темы связано с именами П. Мейсона и А. Госсет, использовавших технику импрегнации серебром, которая продемонстрировала аргентофильные свойства карциноидных опухолей. Таким образом, исследователи подтвердили, что клетки Кульчицкого в люберкюновых железах накапливают серебро и являются источником опухолей в первичной кишке.

В 1968 году английским патологом и физиологом Э. Пирсом была выдвинута концепция о существовании в организме клеточной системы, основным свойством которой является способность ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные гормоны. Она получила название APUD-системы, а опухоли, происходящие из нее, назвали апудомами. В дальнейшем было показано, что регуляторные пептиды и биологически активные амины присутствуют как в клетках диффузной эндокринной системы (APUD-клетках), так и в нейронах центральной и периферической нервной системы, что позволило объединить эти элементы в единую регулирующую систему организма — диффузную нейроэндокринную.

В 1963 году Williams et al. была предложена классификация НЭО по эмбриогенезу. Согласно ей все опухоли классифицируются на 3 группы:

— опухоли из передней кишки — НЭО трахеи, бронхов, желудка, панкреатобилиарной зоны, двенадцатиперстной кишки;

— опухоли из средней кишки — НЭО тощей, подвздошной кишки, аппендикса, правой половины толстой кишки;

— опухоли из задней кишки — НЭО левой половины толстой кишки, прямой кишки (ПК).

Опухоли разных локализаций отличаются по своему биологическому развитию. Например, НЭО из передней и средней кишки функционально активны, НЭО задней кишки  –  функционально неактивны. Эта характеристика влияет на клиническое течение болезни. Для определения степени распространенности опухоли используют TNM-классификацию.

Прогноз выживаемости при НЭО зависит от индекса пролиферации Ki-67, который определяет количество митозов и, соответственно, тип НЭО: тип І (< 2 %), тип ІІ (3–20 %), тип ІІІ (> 20 %). Клиническое значение классифицирования НЭО состоит в том, что это дает дополнительную информацию по прогнозу для данного пациента, а также обусловливает тактику лечения (Klopper G. et al., 2004).

Комплексный подход к постановке диагноза НЭО включает в себя несколько этапов. На 1-м этапе необходим сбор анамнеза, определение симптомов и синдромов НЭО. На 2-м этапе при подозрении на нейроэндокринную опухоль ЖКТ и ПЖ необходимо определение биохимических маркеров — хроматогранина, синаптофизина, нейронспецифической энолазы, 5-гидроксииндолуксусной кислоты, а также гормонов — инсулина, гастрина, глюкагона и вазоинтестинального полипептида. На 3-м этапе проводят визуализацию НЭО с помощью эндоскопического исследования, ангиографии, допплерографии, сцинти–графии, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Профессор подчеркнул, что к основным симптомам НЭО относятся потливость, диарея, приливы, преходящая абдоминальная боль, желудочно-кишечные кровотечения, кардиомиопатии. Данные симптомы не являются специфичными и сопровождают менопаузу, пищевую аллергию, неврозы, астму, тиреотоксикоз, психосоматические расстройства, синдром раздраженного кишечника, язвенную болезнь (Toth-Fejel S. et al., 2004). Карциноидный синдром включает в себя приливы — покраснение лица и/или тела, сопровождающиеся ощущением жара, длительностью от 1 минуты до нескольких часов, астмоподобный синдром с бронхоспазмом, диарею, симптомы кардиальной ишемии и правожелудочковой недостаточности (фибро–эластоз эндокарда, эндотелия сосудов, недостаточность трикуспидального клапана, стеноз легочных артерий (Rorstad O.J., 2005).

При инсулиноме возможно развитие гипогликемического синдрома, что объясняется гиперсекрецией инсулина и протоинсулина. Инсулинома встречается с частотой 1 : 100 000 населения, чаще у женщин (60 %). В 10 % случаев является злокачественной, имеет размер до 2 см. У 90 % пациентов представлена солитарными узлами, у 10 % — множественными, у 5 % входит в состав синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЕН-1). Ее диагностика основана на клинических проявлениях, входящих в триаду Уиппла: развитие приступов спонтанной гипогликемии натощак или после физической нагрузки; снижение концентрации сахара в крови ниже 2,2 ммоль/л; быстрое купирование приступа гипогликемии пероральным приемом сахара или внутривенным введением глюкозы. Также нередко инсулиномам сопутствует увеличение массы тела (70 %), слабость, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение памяти.

Синдром Золлингера — Эллисона характерен для гастрином и вызван гиперпродукцией гастрина. Это 2-я по частоте нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы, встречающаяся в 0,5–1,5 случая на 1 млн человек, чаще у мужчин. У 80 % пациентов она локализуется в двенадцатиперстной кишке, у 15 % — в головке поджелудочной железы, у 5 % — в желудке и тонкой кишке. В 90 % случаев гастриномы злокачественны. Как правило, на момент диагностики метастазы в печени выявляютсяу 80 % больных, в кости — у 12 %. Клинически у 93 % пациентов гастринома проявляется клиникой язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной, тонкой кишки (93 %); у 36 % язвы носят множественный характер. Для гастрином характерна резистентность к противоязвенной терапии, диарея до 30 раз в сутки, частые осложнения язв в виде перфораций, кровотечений, стеноза.

При випомах встречается синдром Вернера — Моррисона, вызванный гиперсекрецией вазоактивного интестинального полипептида. Распространенность випом составляет 0,05–0,2 случая на 1 млн человек, в 3 раза чаще они встречаются у женщин. В 70 % случаев випома локализуется в поджелудочной железе, в 10–20 % — в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. В 100 % случаев является злокачественной НЭО, в 80 % — метастазирует в печень. Главные симптомы випом проявляются тяжелой диареей (панкреатической холерой), резистентной к лечению. Без лечения очень быстро наступает обезвоживание, потеря электролитов, судороги, кардиальные изменения и смерть. В сочетании с диареей нередко выявляется эритема кожи головы и туловища. Электролитные нарушения проявляются гипокалиемией, гиперкальциемией, гипохлоргидрией, гипергликемией.

Глюкагонома в 80 % случаев локализуетсяв хвосте, в 22 % — в головке, в 14 % — в теле ПЖ. Встречается редко, у 0,01–0,1 больного на 1 млн человек, в 70 % случаев злокачественна. У 90 % пациентов обнаруживаются метастазы в печени, у 30 % — в лимфатических узлах. Уровень глюкагона в 10 раз превышает норму. Клиническая картина глюкагоном сопровождается некротической мигрирующей эритемой, часто ангулярным хейлитом, стоматитом, гингивитом, глосситом (65–80 %); умеренным сахарным диабетом (75 %); диареей разной степени выраженности (15–30 %); тромбозом глубоких вен нижних конечностей (5–7 %); потерей массы тела (70–80 %).

Далее профессор сообщил, что одним из наиболее доступных для определения НЭО биохимических маркеров является хромогранин А (CgA)  —  прогормон, синтезируемый и секретируемый клетками НЭО и определяющийся в клетках опухоли или плазме крови как метаболит. Этот маркер характеризуется высокой чувствительностью: повышение его уровня в 3 и более раза свидетельствует о наличии НЭО у 90 % больных. Однако он не является специфичным, повышение CgA также наблюдается при нарушении функции почек и печени, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, воспалительных заболеваниях толстой кишки, хроническом атрофическом гастрите, после приема ингибиторов протонной помпы. Плазменная концентрация CgA чаще повышается при НЭО І–ІІ типа, при ІІІ типе повышение CgA может отсутствовать.

Оценка уровня CgA в плазме и иммуногистохимическое исследование биоптата с выявлением CgA — основа дагноза НЭО. Кроме того, CgA используют для мониторинга лечения в качестве чувствительного маркера для оценки ответа на терапию и для определения прогноза заболевания (Campana D. et al., 2007).

Кроме того, в качестве биомаркеров при НЭО желудка используется определение гистамина и гастрина, имеющих высокую специфичность при опухолях данной локализации. При НЭО ПЖ определяют уровень гастрина, инсулина, проинсулина, глюкагона, соматостатина, вазоактивного интестинального пептида; при НЭО двенадцатиперстной кишки — гастрина и соматостатина, тонкой кишки — серотонина (5-ГИУК в моче), толстой кишки — простатоспецифической кислой фосфатазы (Ardill J. et al., 2008).

Дальнейшим этапом для верификации диагноза НЭО является визуализация опухоли. С этой целью возможно использование эндоскопических методов исследования — эзофагогастродуоденоскопии, капсульной эндоскопии, двухбаллонной энтероскопии, колоноскопии. Двухбаллонная эндоскопия применяется как дополнение капсульной эндоскопии, предоставляя возможность установить точную локализацию опухоли, выполнить биопсию и при необходимости  остановить кровотечение.

Для визуализации НЭО используют ультразвуковое исследование (УЗИ). Из-за незначительных размеров большинства НЭО трансабдоминальное УЗИ характеризуется невысокой чувствительностью (40–60 %), поэтому предпочтительно использовать эндоскопическое УЗИ, чувствительность которого достигает 90 %. Кроме того, немаловажное значение имеет проведение интраоперационного УЗИ, которое при энуклеации опухоли дает возможность хирургу четко визуализировать другие анатомические структуры (протоки, сосуды) и предотвратить их повреждение.

Спиральная компьютерная томография (CКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяют визуализировать первичную опухоль, метастатические поражения, кальцификаты и мезентериальный фиброз (Hoffler L. et al., 2009).

В 90 % случаев клетки НЭО экспрессируют повышенное количество рецепторов к соматостатину. Сцинтиграфия с аналогами соматостатиновых рецепторов (СРС) эффективна для диагностики нефункционирующих НЭО, подтверждения диагноза после КТ или МРТ, определения локализации НЭО и ее метастазов, контроля эффективности лечения. Чувствительность СРС составляет 84 %. Ложноположительные результаты сцинтиграфии фиксируют при болезни Крона, доброкачественных инсулиномах, маленьких размерах опухоли и метастазах с низкой экспрессией рецепторов к соматостатину (Van Essen M. et al., 2007).

Высокой диагностической ценностью для визуализации НЭО обладает позитронно-эмиссионная томо–графия. При этом используются специфические метаболиты, меченные С11-гидрокси-L-триптофаном, или F18-фтордезоксиглюкозой, или Ga68, или Cu64, что способствует повышению чувствительности метода до 100 %.

Затем докладчик остановился на лечении нейроэндокринных опухолей ЖКТ, сообщив, что радикальное лечение НЭО, хирургическое, должно проводиться в специальных центрах с наличием опытных специалистов. Карциноиды желудка размером до 2 см удаляются эндоскопически, более 2 см — путем резекции. При карциноидах тонкой кишки показана резекция, карциноидах аппендикса до 2 см — аппендэктомия, более 2 см — ПГКЭ. При карциноидах ободочной кишки более 2 см проводится ГКЭ, прямой кишки менее 1 см — иссечение, более 1 см — резекция ПК.

При доброкачественной инсулиноме ПЖ целесообразно проведение энуклеации, злокачественной — дистальная резекция, панкреатодуоденальная резекция (ПДР). При гастриноме — локальные формы ПДР, дистальная резекция, дуоденотомия, удаление интрамуральных узлов, энуклеация опухоли головки поджелудочной железы. Обязательна лимфодиссекция по ходу печеночно-двенадцатиперстной связки. При локальной форме випомы необходима дистальная резекция, ПДР; при эктопированных опухолях — резекция тонкой кишки, удаление надпочечника. При локальных формах глюкагономы — дистальная резекция ПЖ, при локализации в головке — ПДР.

Особенностью хирургического лечения у больных с НЭО ЖКТ и метастазами является полное удаление опухоли и ее метастазов либо максимально возможная циторедукция (не менее 75 %). При циторедуктивных операциях по поводу НЭО ПЖ или двенадцатиперст–ной кишки предпочтение должно отдаваться экономной энуклеации опухоли перед обширными резекциями.

Результаты многочисленных исследований (Черноусов А.Ф., 2007; Baracat M.T. et al., 2004; Ramage J.K. et  al., 2005) свидетельствуют, что 5-летняя выживаемость после радикальных хирургических операций по поводу злокачественных НЭО достигает 70–90 %. При комплексном лечении больных с отдаленными метастазами — 30–60 %.

Локорегиональная терапия при НЭО ЖКТ и ПЖ для G₁-G₂, согласно клиническим рекомендациям ESMO (2012), включает: радиочастотную абляцию, лазериндуцированную термотерапию, селективную печеночную транскатетерную эмболизацию, селективную внутреннюю радиотерапию.

В случае активной экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину эффективно применение пептид–рецепторной радионуклидной терапии (PRRT). В рекомендациях ESMO (2017) отмечается, что назначение PRRT увеличивает общую выживаемость пациентов с НЭО до 59 месяцев, выживаемость до прогрессирования после PRRT составляет 19 месяцев.

Возможности химиотерапии в лечении злокачественных НЭО ограниченны, что объясняется характерной для них гиперэкспрессией генов MDR-1bcl-2, обеспечивающих химиорезистентность. В первой линии НЭО G₁-G₂ опухолей ПЖ используется таргетная терапия в комбинации с октреотидом. Для лечения тонкокишечных НЭО используются синтетические аналоги соматостатина (САС). Во второй линии химиотерапии при G₂ метастатических НЭО применяется комбинация стрептозотоцин + 5-фторурацил + доксорубицин. Резервная схема включает назначение темозоломида + капецитабин. При G₃ целесообразно применение цисплатина + этопозид.

Далее докладчик акцентировал внимание на отличительной особенности НЭО — высокой экспрессии рецепторов к соматостатину (RS), которые, в свою очередь, являются мишенью для синтетических аналогов соматостатина (Heaney A.P. et al., 2004; Oberg K., 2004). Блокировка данных рецепторов приводит к значительному антипролиферативному эффекту за счет ингибиции клеточного цикла, ангиогенеза, факторов роста, секреции трофических гормонов, модуляции иммунитета, стимуляции апоптоза (Susini C. et al., 2006; Weckbecker G. et al., 2003).

На протяжении 20 лет для эффективного купирования симптомов НЭО и контроля за ростом опухоли при G₁ используется октреотид, обладающий аффинностью к 2-му и 5-му типам SR. Следует отметить, что ранее применялась обычная форма препарата, имеющая ряд недостатков — необходимость частых 3-разовых суточных инъекций, отсутствие постоянной концентрации в крови, возникновение резистентности (Erikkson B. et al., 1997; Ramage J.K. et al., 2005). С учетом этого были созданы пролонгированные формы САС — ланреотид (Соматулин Аутожель) и октреотид (Сандостатин-ЛАР).

Эффективность Сандостатина-ЛАР была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-конт–ролируемом исследовании PROMID (2009). В нем приняли участие 85 пациентов с высокодифференцированными функционально активными и неактивными НЭО с локализацией в тонкой кишке, аппендиксе и правых отделах толстой кишки, с минимальным поражением печени (объем метастатического поражения печени не более 10 %). Все пациенты получали Сандостатин ЛАР 30 мг или плацебо каждые 4 недели в течение 18 месяцев.

Результаты исследования показали, что медиана времени до прогрессирования опухоли была значимо больше в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо — 14,3 и 6 месяцев соответственно; стабилизация заболевания через 6 месяцев лечения наблюдалась в 2 раза чаще на фоне активного лечения — 66,7 и 37,2 % соответственно. При этом наилучшие результаты были отмечены у пациентов с минимальным поражением печени и резекцией первичного очага в анамнезе.

В международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы CLARINET изучалась эффективность применения Соматулина Аутожель в сравнении с плацебо по выживаемости без прогрессирования у 204 пациентов с нефункционирующими энтеропанкреатическими опухолями.

Все пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1-я (n = 101) получала Соматулин Аутожель по 120 мг каждые 4 недели в течение более 24 месяцев, 2-я — плацебо (n = 103). Результаты исследования показали, что лечение Соматулином Аутожель значительно увеличивает длительность периода до прогрессирования опухоли. Через 24 месяца лечения доля больных без прогрессирования опухоли составила 65,1 % в группе активного лечения и 33,0 % — в группе плацебо. Терапевтический эффект был отмечен во всех подгруппах пациентов (за исключением подгрупп с малым количеством наблюдений), вне зависимости от локализации первичного очага, индекса пролиферации и степени метастатического поражения печени.

Снижение уровня хромогранина А на ≥ 50 % отмечалось значительно чаще в группе активного лечения по сравнению с плацебо. Это является важным показателем, так как концентрация хромогранина А обратно коррелирует с выживаемостью пациентов с НЭО. 88 пациентов (41 из группы активного лечения и 47 из группы плацебо) без прогрессирования болезни к концу основного исследования продолжили лечение Соматулином Аутожель (открытая продолженная фаза CLARINET): 38 % из них имели панкреатические опухоли, 39 % — опухоли тонкой кишки и правых отделов толстой кишки, и 23 % — опухоли неопределенной локализации. У пациентов, получавших Соматулин Аутожель в основной и открытой фазах исследования, медиана времени до прогрессирования опухоли составила 32,8 месяца. Среди пациентов, получавших Соматулин Аутожель в течение основного исследования, но не вошедших в открытое продолжение, медиана времени до прогрессирования опухоли была сходной — 30,8 месяца. У пациентов, получавших ранее плацебо и переключенных на Соматулин Аутожель, этот показатель составил 14 месяцев.

Таким образом, в результате исследования CLARINET были получены новые доказательства антипролиферативного эффекта Соматулина Аутожель при многих видах НЭО с локализацией в поджелудочной железе, различных отделах кишечника, в том числе при значительном метастатическом распространении. Было убедительно показано, что эффекты аналогов соматостатина не ограничиваются только регрессом клинической симптоматики и снижением уровня био–химических маркеров опухоли и включают непосредственное воздействие на опухоль.

Ланреотид Соматулин Аутожель обеспечивает эффективный контроль над симптомами НЭО (приливы, диарея), стабилизирует прогрессирование опухоли, улучшает качество жизни пациентов, может применяться ими самостоятельно, эффективен у пациентов с непереносимостью октреотида. Большинство побочных эффектов, как правило, предсказуемы и полностью купируются (Toumpanakis C. et al., 2007).

В лечении нейроэндокринных опухолей ЖКТ и ПЖ применяются таргетные препараты — эверолимус (ингибитор mТОR) и сунитиниб (мультикиназный ингибитор). В рандомизированном исследовании RADIANT-1 было показано, что при НЭО ЖКТ добавление эверолимуса к Сандостатину Лар способствовало улучшению как непосредственной эффективности (контроль роста опухоли составил 84,4 % в группе комбинированной терапии и 77 % в группе монотерапии эверолимусом), так и отдаленных результатов лечения (безрецидивная выживаемость составила 16,7 и 9,7 месяца соответственно).

Изучение эверолимуса при нейроэндокринных опухолях было продолжено в рамках исследования III фазы. В рандомизированном исследовании RADIANT-2 была показана эффективность эверолимуса в комбинации с октреотидом депо в сравнении с монотерапией октреотидом депо у больных с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями различных локализаций. Наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания на 23 % в пользу эверолимуса. Кроме того, на фоне терапии эверолимусом медиана продолжительности жизни без прогрессирования увеличилась на 5,1 месяца — с 11,3 месяца у пациентов, получавших плацебо в комбинации с октреотидом, до 16,4 месяца у пациентов, получавших эверолимус в комбинации с октреотидом.

После того как были получены результаты применения эверолимуса в комбинации с октреотидом, эверолимус был изучен при НЭО в качестве монотерапии в сравнении с плацебо. В исследовании RADIANT-3 было показано статистически достоверное преимущество эверолимуса в сравнении с плацебо в отношении безрецидивной выживаемости и объективных эффектов у больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Медиана безрецидивной выживаемости при лечении эверолимусом более чем в два раза превышала таковую при терапии плацебо — 11,4 против 5,4 месяца.

В ходе исследования III фазы RADIANT-4 терапия эверолимусом позволила продлить медиану ВБП на 7,1 месяца по сравнению с плацебо. Применение эверолимуса способствовало 52-процентному снижению риска прогрессирования заболевания или летального исхода у пациентов с прогрессирующей нефункционирующей НЭО легкого или ЖКТ поздних стадий.

В международном рандомизированном исследовании III фазы оценивалась эффективность сунитиниба в дозе 37,5 мг/сут или плацебо у больных с прогрессирующими высокодифференцированными НЭО поджелудочной железы. В исследование вошли 169 пациентов с данным заболеванием из регионов Европы, Азии, Америки и Австралии, у которых в течение последних 12 месяцев отмечалось прогрессирование заболевания, не поддающееся стабилизации обычной терапией.

Результаты исследования продемонстрировали, что у пациентов, получающих сунитиниб, продолжительность жизни без прогрессирования составила 11,4 месяца, в группе плацебо — 5,5 месяца, что свидетельствует о несомненных преимуществах сунитиниба в лечении НЭО ПЖ.

В заключение своего выступления профессор подчеркнул, что для успешной диагностики НЭО необходимо повысить настороженность и знания врачей об этой патологии. Важно иметь доступ к лабораторным исследованиям на предмет выявления хромогранина А, гормонов и их метаболитов; иметь возможности для визуализации опухоли, выполнения сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов, ПЭТ, КТ, проведения иммуногистохимических исследований. Ведущим методом в лечении НЭО является хирургический, циторедукция приветствуется. Успех лекарственной терапии обеспечивается развитием антигормональной, таргетной терапии, а также оптимальной комбинацией таргетных препаратов.

О современной патоморфологии нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и стандартах морфологической диагностики рассказала доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой патологической и топографической анатомии НМАПО им. П.Л. Шупика Дядык Елена Александровна.

В начале выступления Елена Александровна подчеркнула, что при диагностике нейроэндокринных опухолей ЖКТ и ПЖ следует руководствоваться обновленными рекомендациями 2019 года, предложенными Всемирной организацией здравоохранения (WHO), Европейским обществом нейроэндокринных опухолей (ENETS), Североамериканским обществом нейроэндокринных опухолей (NANETS) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).

Среди всех нейроэндокринных опухолей НЭО ЖКТ встречаются в 61 % случаев. Из них наиболее распространенными являются НЭО тонкой кишки — 34 %, прямой кишки — 23 % и толстой кишки — 19 %; реже обнаруживаются НЭО желудка (8 %), ПЖ (8 %) и аппендикса (8 %). НЭО бронхопульмональной локализации встречаются в 28 % случаев, других локализаций (гепатобилиарная система, яичник, яичко) — в 11 %.

Далее профессор сообщила, что в 2018 году был предложен консенсус по созданию общей классификации для всех НЭО. В ее основе лежат морфологические признаки, изменения пролиферативной активности, уровни хромогранина А, синаптофизина, нейронспецифической энолазы, индекс митотической активности и Ki-67. Если ранее существовала отдельная классификация для НЭО бронхолегочного дерева, ЖКТ, ПЖ, то на основании данного консенсуса была создана общая классификация для всех НЭО независимо от локализации опухоли.

При постановке диагноза пациентy, используя новую редакцию WHO (2019), определяют тип НЭО — высокодифференцированные, низкодифференцированные, смешанные нейроэндокринные и не нейроэндокринные опухоли (MiNEN); степень злокачественности/агрессивности опухоли — grade G₁, G₂, G₃, митозы, индекс пролиферативности Ki-67; стадии TMN — I, II, III, IV, учитывающие размер опухоли и ее инвазию.

В классификации WHO 2010 НЭО подразделяли на NET-G₁, NET-G₂, NET-G₃. Для NET-G₁ количество митозов в 10 репрезентативных полях зрения составляло < 2, индекс пролиферативности Кі-67 — < 2 %; для NET-G₂ — 2–20 митозов и Кі-67  — 3–20 %; для –NET-G₃ — > 20 митозов и Кі-67 > 20 %. Новым в WHO 2019 является изменение в NET-G₁, для которых индекс пролиферативности Кі-67 составляет < 3 %.

Также произведены изменения категорий НЭО, которые включают:

1. Нейроэндокринную опухоль NET-G_1.

2. Нейроэндокринную опухоль NET-G_2.

3. Нейроэндокринную опухоль NET-G₃.

4. Нейроэндокринную карциному (мелкоклеточный или крупноклеточный тип).

5. Смешанные нейроэндокринные и не нейроэндокринные неоплазии (MiNEN).

При этом нейроэндокринные опухоли NET-G₃ могут иметь такой же клинический прогноз и ответ на терапию, как и G₁/G₂.

Затем докладчик сообщила, что в новой классификации WHO 2019 также внесены изменения в категорию смешанных нейроэндокринных опухолей. Если в предыдущей классификации они имели название смешанных аденонейроэндокринных карцином (MANEC), то в WHO 2019 — смешанных нейроэндокринных и не нейроэндокринных неоплазий (MiNEN).

Для определения стадии НЭО в соответствии с классификацией TNM для органа, в котором она возникла, используется 8-е издание UICC (2019). В него включены НЭО желудка, тонкой кишки, толстой кишки, аппендикса, имеющие особые, специфичные для них критерии. Для желудка: Т₁ — < 1 см, ограничена слизистым/подслизистым слоем; Т₂ — инфильтрация мышечного слоя или опухоль > 1 см; Т₃ — инфильтрация подсерозного слоя; Т₄ — перфорация серозного слоя или инфильтрация других органов/структур. Для аппендикса: Т₁ — < 2 см; Т₂ — 2–4 см; Т₃ — > 4 см или инфильтрация подсерозного слоя/брыжейки черве–образного отростка; Т₄ — перфорация серозного слоя или инфильтрация других органов/структур. Для тонкой кишки: Т₁ — < 1 см, ограничена слизистым/подслизистым слоем; Т₂ — инфильтрация мышечного слоя или опухоль > 1 см; Т₃ — инфильтрация подсерозного слоя; Т₄ — перфорация серозного слоя или инфильтрация других органов/структур. Для толстой кишки: Т_1a < 1 см, T_1b 1–2 cм, ограничена слизистым/подслизистым слоем; Т₂ — инфильтрация мышечного слоя или опухоль > 2 см; Т₃ — инфильтрация подсерозного слоя; Т₄ — перфорация серозного слоя или инфильтрация других органов/структур.

Для НЭО поджелудочной железы классификация WHO 2018 выделяет категорию панкреатических нейроэндокринных неоплазий (NEN), которая под–разделяется на нейроэндокринные опухоли (NET) — PanNET-G₁, PanNET-G₂, PanNET-G₃ и нейроэндокринные карциномы (NEC) — мелкоклеточную и крупноклеточную.

Далее докладчик рассказала о важности правильного заполнения направления на патогистологическое исследование опухоли, подчеркнув, что данный документ должен соответствовать единому нормативному документу — N-014/о, утвержденному МЗ Украины. После получения биоптата либо операционного материала производится его процессинг. Материал фиксируют в 10% нейтральном растворе формалина на срок не более 24–48 часов, затем осуществляется его заливка в парафин, выполняются срезы и производится их окрашивание (ИГХД). После этого проводят оценку гистологического препарата (патоморфологический диагноз). Основными вариантами НЭО являются высокодифференцированные (инсулярные, трабекулярные, ацинарные, солидные) и низкодифференцированные опухоли (мелкоклеточные и крупноклеточные). Редкие варианты — онкоцитарный, муцинозный, светлоклеточный, веретеноклеточный, папиллярный, с образованием в строме гиалина, амилоида, хряща, костей, псаммомных клеток.

Рекомендуемыми маркерами для иммуногистохимической диагностики являются хромогранин А, синаптофизин, Ki-67, СД56, СК18, СК8, СК7, СК20, нейронспецифическая енолаза, транскрипционные факторы (TTF21, CDX-2, PDX-1, PAX-8, ISL-1). Дополнительные маркеры — рецепторы соматостатина SSTRs — SSTR-2A, SSTR-5, инсулин, гастрин, серотонин, CD34, CD31.

Таким образом, в новой редакции WHO 2019 представлена новая категория НЭО — G₃, категория смешанных НЭО MANEK переименована в MiNEN, –Ki-67 имеет высокое прогностическое значение. ENETS TNM и American Soint Committee on cancer (ASCC)/Union for International Cancer Control/UICC TNM были гармонизированы — нейроэндокринные опухоли NET-G₃ могут иметь такой же клинический прогноз и ответ на терапию, как и G₁/G₂. Классификация WHO, grade G₁-G₃, позволяет разделить пациентов на группы риска.

Доктор медицинских наук Сивак Любовь Андреевна (Национальный институт рака) представила доклад «Медикаментозная терапия нейроэндокринных опухолей».

В начале своего выступления докладчик сообщила, что нейроэндокринные опухоли — гетерогенная группа новообразований из клеток нейроэндокринной системы, возникающих в различных органах и тканях. Апудоциты НЭО вырабатывают биогенные амины и полипептиды и относятся к дериватам нейроэктодермы. Как правило, НЭО синтезируют один или несколько биологически активных пептидов, которые попадают в кровоток и действуют на различные органы и системы, что проявляется специфическими клиническими синдромами.

В зависимости от способности НЭО поджелудочной железы секретировать гормоны, все НЭО под–разделяются на функционирующие опухоли (60 %), характеризующиеся синдромом Золлингера — Эллисона, гипогликемическим синдромом, синдромом Вернера — Моррисона, и нефункционирующие (15–30 %), не сопровождающиеся клиническими симптомами. Последние секретируют гормоны — хромогранин А, панкреатический полипептид, определяющие их принадлежность к НЭО.

Также при НЭО наблюдается избыточная секреция серотонина, тахикинина, простагландина, которые в 95 % случаев вызывают карциноидный синдром. В 5 % случаев его развитие может быть обусловлено опухолевой секрецией 5-гидрокситриптофана и гистамина. Нередко первыми симптомами заболевания являются гиперемия кожи и приливы, проявляющиеся кратко–временным покраснением лица, шеи и туловища по сосковым линиям, ощущением жара, слезотечения, потливости и зуда. Кожа становится пурпурно-фиолетового цвета, на месте эритемы возникают множественные телеангиоэктазии. Возможно появление диареи, бронхоспазма и диспноэ. При вовлечении в карциноидной синдром сердечно-сосудистой системы возникает тахикардия, брадикардия, боль в области сердца, метаболические нарушения в миокарде. Нередко определяются изменения сердца в виде фиброэластоза эндокарда (синдром Хедингера), трикуспидальной недостаточности, вторичной правожелудочковой недостаточности, что обусловливает гибель 1/3 пациентов вследствие этих осложнений. Кроме того, при карциноидном синдроме возможно развитие карциноидного криза — неотложного, жизнеугрожающего состояния, обусловленного выбросом в кровь большого количества биологически активных веществ, возникающего спонтанно либо на фоне стресса, био–псии, анестезии.

Для диагностики и выбора метода лечения НЭО необходимо определение нейроэндокринных маркеров — хромогранина А, синаптофизина, нейронспецифической энолазы; маркера пролиферации Ki-67; уровня рецепторов октреотида. Лечение должно быть направлено не только на удаление опухолевого процесса, но и на избавление пациента от тягостного симптомокомплекса, обусловленного гиперпродукцией активных гормонов или пептидов. При выборе тактики лечения следует ориентироваться на тип НЭО, TNM-стадию и степень дифференцировки опухоли, функциональную активность НЭО, степень поражения печени метастазами, ECOG пациента, доступность разных терапевтических методов лечения.

Наиболее обоснованным является комбинированный подход к лечению НЭО. Основной метод лечения — хирургический. Однако его эффективность составляет не более 30 %, в 75 % случаев наступает рецидив заболевания. Биотерапия включает синтетические аналоги соматостатина (ланреотид, октреотид пролонгированной формы), альфа-интерферон (ИФН-a), PEG-ИФН. В качестве монотерапии химиотерапевтического лечения применяется стрептозотоцин, доксорубицин, 5-ФУ, дактиномицин, этопозид, цисплатин; политерапии — стрептозоцин + 5-ФУ + доксорубицин, цисплатин + этопозид. Таргетная терапия представлена ингибиторами mTOR-рецепторов (эверолимус) и ингибиторами тирозинкиназ (сунитиниб). Симптоматическое лечение включает назначение гипотензивных и антигистаминных средств, диуретиков, бронходилататоров и антидиарейных препаратов.

Далее докладчик подчеркнула, что большинство нейроэндокринных опухолей экспрессируют рецепторы соматостатина. Соматостатин и его синтетический аналог октреотид, ланреотид оказывают наибольшее блокирующее влияние через рецепторы SSTR₂- и SSTR₅-подтипа, представленных как в опухолях, так и в метастазах, что играет ключевую роль в лечении метастатических НЭО. Аналог соматостатина нового поколения — пасиреотид обладает более широким спектром действия, воздействуя на SSTR₁, SSTR₂, SSTR₃ и SSTR₅. Это повышает эффективность терапии и позволяет преодолевать рефрактерность к аналогам соматостатина.

Терапия аналогами соматостатина обеспечивает контроль гормональных синдромов при секретирующих НЭО, что связано с их способностью тормозить продукцию пептидных гормонов. Согласно данным M.S. Khan et al. (2011), у 74 % пациентов симптомы карциноидного синдрома контролировались исключительно применением Соматулина Аутожель, при этом дополнительного лечения не требовалось в течение 27 месяцев.

Об эффективности октреотида в лечении высокодифференцированных НЭО ЖКТ свидетельствует исследование PROMID. В исследовании CLARINET продемонстрирована эффективность Соматулина –Аутожель 120 мг в сравнении с плацебо в отношении выживаемости без прогрессирования при нефункционирующих энтеропанкреатических НЭО.

Согласно рекомендациям ENETS (2016) для НЭО ЖКТ, ПЖ и из первично не выявленного очага, синтетические аналоги соматостатина — октреотид и ланреотид — являются эффективными лекарственными средствами для контроля карциноидного синдрома. Пасиреотид может быть использован только в исключительных случаях, при неэффективности других методов лечения. Телотристат этипрат — новая опция для лечения устойчивого проявления карциноидного синдрома (рефрактерная диарея). С антипролиферативной целью синтетические аналоги соматостатина могут быть использованы при стабильном или прогрессирующем заболевании, а также у пациентов без первично выявленного очага.

Синтетические аналоги соматостатина должны применяться как первая линия терапии для пациентов с НЭО, происходящими из средней кишки, ПЖ –(Ki-67 < 10 %), более высокий доказательный уровень для НЭО ПЖ имеется у ланреотида. Кроме того, октеротид и ланреотид могут быть назначены при иных локализациях НЭО с grade G₁.

Октреотид пролонгированного действия назначается в дозе 20–30 мг в/м 1 раз в месяц для лечения пациентов с симптомами НЭО ЖКТ и ПЖ. Ланреотид пролонгированный — Соматулин Аутожель применяется в дозе 120 мг п/к 1 раз в месяц у больных с гастропанкреатическими НЭО 1-й и 2-й степени (Ki-67 до 10 %), у взрослых пациентов с местно распространенным либо метастазирующим типом заболевания (первое и единственное утвержденное показание для АСС). Также возможна их комбинация с интерферонами, цитостатиками и таргетными препаратами.

Среди побочных эффектов, свойственных синтетическим аналогам соматостатина (Oberg K. et al., 2004), наиболее часто встречаются: холелитиаз (60 %), брадикардия (10 %), тошнота и спастические боли в животе (5–10 %), диарея (5–10 %), запоры (5 %), рвота (5 %), гипогликемия (1–2 %). Острый гастрит и панкреатит могут развиться после введения первой дозы и самостоятельно исчезать в течение нескольких недель применения.

Затем докладчик рассказала о других видах лечения НЭО ЖКТ и ПЖ. Пептидрецепторная радионуклидная терапия применяется в лечении метастатических НЭО, не подлежащих хирургическому лечению, а также при прогрессировании опухоли на фоне медикаментозной терапии. С этой целью осуществляют внутривенное введение аналогов соматостатина, несущих радиоактивные изотопы 90Y-DOTATOC, 177Lu-DOTATATE, 111In-DOTATOC. Связываясь с рецепторами соматостатина, радиоактивный октреотид внедряется в опухолевую клетку, подавляет секрецию гормонов и оказывает антипролиферативный эффект. Обязательным условием назначения данной терапии является положительный рецепторный статус опухоли по данным сцинтиграфии с меченым октреотидом. В исследованиях наибольшая эффективность была получена для 177Lu-DOTATATE: объективный ответ был получен у 35 % пациентов, стабилизация процесса достигнута у 70–80 % больных с продолжительностью ремиссии до 36 месяцев. При этом отмечалась хорошая переносимость терапии.

При высокодифференцированных формах НЭО возможно назначение интерферонов, поскольку они снижают выраженность клинических симптомов у 30–70 % пациентов, имеют объективный ответ у 4–10 %, обеспечивают стабилизацию процесса у 70 % пациентов. Дозировка интерферонов подбирается индивидуально, в среднем составляя 3–5 млн ЕД 3 раза в неделю. Однако следует помнить, что их применение сопровождается высокой частотой побочных эффектов — выраженным гриппоподобным синдромом, депрессией и миелосупрессией.

При НЭО ЖКТ и ПЖ G₁-G₂ назначение химиотерапии неэффективно, а добавление таргетной терапии к аналогам соматостатина не улучшает результаты лечения. Так, в одном из исследований было показано, что медиана общей выживаемости пациентов при назначении комбинации эверолимус + октреотид составила 29,21 месяца, тогда как в группе плацебо + октреотид — 35,22 месяца.

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании III фазы RADIANT-4 сравнивалось применение эверолимуса и плацебо у 302 пациентов с прогрессирующими дифференцированными нефункциональными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Согласно полученным результатам, медиана выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, принимавших эверолимус, составила 11 месяцев, тогда как в группе плацебо этот показатель был равен 3,9 месяца. Прием эверолимуса снизил риск прогрессирования заболевания на 52 %.

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы, проведенном E. Raymond et al. (2011), сравнивалось влияние 37,5 мг сунитиниба и плацебо на выживаемость пациентов без прогрессирования. В исследовании приняли участие 340 больных с прогрессирующими высокодифференцированными НЭО поджелудочной железы. Результаты исследования продемонстрировали клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования для сунитиниба — 11,4 месяца, что значительно превосходило плацебо — 5,5 месяца. Также было выявлено клинически значимое улучшение общего ответа на терапию сунитинибом в сравнении с плацебо, составившего 9,3 и 0 % соответственно. При этом побочные эффекты сунитиниба были переносимыми и управляемыми прерыванием/снижением дозы или их стандартной коррекцией.

Далее докладчик остановилась на лечении НЭО ЖКТ и ПЖ G₃, отметив, что в первой линии химиотерапии может назначаться монотерапия стрептозоцином, его комбинация с доксорубицином, 5-ФУ; капецитабин + темозоламид, этопозид + цисплатин/карбоплатин. Для НЭО G₃, имеющих агрессивное течение, перспективно применение иммунотерапии.

Подводя итоги, докладчик подчеркнула важность использования современных методов исследования, во многом определяющих эффективность лечения. Целью терапии является удаление первичной опухоли, торможение опухолевого процесса и подавление гормональной секреции. При высокодифференцированных НЭО применяются синтетические аналоги соматостатина, интерфероны и таргетные препараты (эверолимус, сунитиниб). Системная химиотерапия является методом выбора при низкодифференцированных НЭО, а также при распространенных НЭО поджелудочной железы. При неэффективности медикаментозной терапии целесообразно рассмотреть вопрос о пептид-рецепторной радионуклидной терапии, при условии что опухоль активно накапливает радиофармацевтические препараты.

Синтетические аналоги соматостатина рекомендуются как первая линия терапии для пациентов с НЭО, имеющими происхождение из средней кишки, ПЖ (Ki-67 < 10 %). Более высокий уровень доказательности НЭО ПЖ имеет ланреотид. Эверолимус и сунитиниб одобрены как антипролиферативная терапия при прогрессирующих НЭО ПЖ после синтетических аналогов соматостатина и полихимиотерапии (ПХТ).

С докладом «Истории болезни пациентов с НЭО» выступила Хмель Анна Васильевна — врач-онколог Киевского областного центра онкологии.

Докладчик представила вниманию аудитории два клинических случая из собственной практики. В первом случае пациент А., мужчина 1987 года рождения, обратился 07.02.2019 г. с жалобами на потерю веса на 7 кг за последние 2 месяца, слабость, боль в эпигастральной области, чаще возникающую после приема пищи. Из анамнеза заболевания было выявлено, что в 2012 году во время прохождения службы в армии им было замечено подозрительное новообразование на коже щеки. Пациент обратился к военному врачу, который сказал, что «нет ничего страшного». В 2014 году он обратился к хирургу по месту проживания, которым был направлен в НИР.

06.09.2014 г. было проведено удаление новообразования кожи щеки, а также удаление метастазов мягких тканей щеки и лимфодиссекция шейных лимфатических узлов слева. При гистологическом исследовании обнаружена саркома мягких тканей, ИГХ отсутствовала. Пациенту была назначена адъювантная лучевая терапия: 3 курса ПХТ (последний курс в январе 2015 года). С этих пор регулярно проходил обследования до 2018 года.

20.06.2018 г. выполнено КТ ОГК, ОБП, ОМТ, УЗИ щитовидной железы с биопсией. Сделано заключение о продолжении болезни (метастазы в головку и хвост поджелудочной железы). 04.10.2018 г. — эксцизия новообразований кожи волосистой части головы слева. Дальнейшего лечения не проходил.

29.01.2019 г. произведено КТ ОГК, ОБП, ОМТ с контрастом. На КТ — признаки объемных образований головки и хвоста поджелудочной железы с признаками инвазии селезеночных сосудов, портальной вены и левого надпочечника. Вторичное поражение печени, узловые образования брыжейки и большого сальника. Асцит, канцероматоз. Изменение паренхимы легкого (необходимо дифференцировать воспалительный процесс и вторичное поражение). ИГХ 4414 — множественные нейроэндокринные опухоли с поражением мягких тканей. Щитовидная железа — нейроэндокринная опухоль G₁-G₂ (Ki-67 2 %).

Клинический диагноз: NET поджелудочной железы (G₁-G₂) с метастазами в печень, щитовидную железу, мягкие ткани головы. Susp mts легкого.

С учетом данных гистологического исследования и распространенности процесса осуществлен пересмотр блоков, проведен генетический анализ на исключение мутации MEN-1 или CDKN. Назначен Сандостатин Лар 30 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней или Соматулин Аутожель 120 мг.

15.02.2019 г. пациенту было проведено первое введение Соматулина Аутожель 120 мг. Состояние улучшилось. После этого было проведено еще 2 введения Соматулина Аутожель + сутент 37,5 мг 1 таблетка в сутки ежедневно.

Спустя 3 месяца состояние пациента резко ухудшилось, появилась выраженная слабость, повышение температуры до 38 °С, Нb — 62, кровотечение. Был госпитализирован в хирургическое отделение, где умер 19 мая 2019 года.

Клинический случай № 2. Пациентка Г., женщина 1967 года рождения. Обратилась с жалобами на кашель, беспокоящий с 2014 года (никто из врачей не придавал ему значения). В 2016 году на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки обнаружены фиброзные изменения в легких. В 2018 году флюорография изменений не выявила.

В 2018 году на УЗИ обнаружено образование в печени, значения которому не придали. В этом же году произведена холецистэктомия, после которой стала отмечать кашель, покраснение лица и шеи, отечность лица, избыточное потоотделение и резкое снижение веса.

В 2019 году на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки выявлен фиброз и пневмония. Назначен курс антибактериальной терапии. После нее проведена контрольная ОГК — изменения сохранены, после чего обратилась к пульмонологу. Им было назначено КТ трех отделов и дано направление на консультацию к онкологу.

На КТ (13.03.2019) — картина соответствует центральному cr. pulmonal dextraе, осложненному ателектазом верхней доли легкого с инвазией верхнедолевого бронха и верхнедолевой ветви правой легочной артерии, которая пролабирует в область средостения. Метастатические поражения паренхимы печени до 35 %, мелкоочаговое образование левого надпочечника (мts), костный канцероматоз склеротического характера.

Было проведено МРТ, на котором обнаружены признаки множественного вторичного (мts) поражения костей свода черепа, центральная васкулопатия, по визуальной шкале Fazekas gr.1, DVA левого полушария мозжечка.

На КТ (13.09.2019) выявлены признаки объемного образования верхней доли правого легкого с распространением на корень правого легкого и средостения, вторичные изменения лимфоузлов указанной локализации, вторичные изменения плевры, печени, костной системы. Стабилизация процесса.

При иммуногистохимическом исследовании фрагмента опухоли бронха сделано заключение: гистологическое строение опухоли и иммунофенотип клеток соответствуют типичному карциноиду (высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли).

Хромогранин А (09.04.2019) — 3896 мкг/л; серотонин — 563 нг/мл; 5 ГИУК — 225 Umol/24.

На основании этого выставлен диагноз: нейроэндокринная опухоль с поражением правого легкого, плевры, лимфатических узлов, печени, костей черепа. Ст. 4. Кл. гр. 2. Типичный карциноид (Ki-67 2 %).

20.06.2019 выполнена ПЭТ с галиумом: в конгломерате медиастинальных лимфоузлов отмечены лимфоузлы с патологически повышенным накоплением GaTate различной интенсивности. В правой и левой доле печени в метастатических образованиях отмечается повышенное накопление GaTate различной интенсивности. Смежно с левой и правой долями печени в капсульно перитонеально расположенных образованиях отмечено патологическое накопление GaTate.

Слева в парааортальной области в лимфоузле, оцененном как метастатический, наблюдается патологически увеличенное накопление GaTate. В костях наблюдаются обширные области патологически увеличенного накопления GaTate.

В апреле 2019 года пациентке назначен Соматулин Аутожель 120 мг. После начала его приема отмечается уменьшение кашля, покраснения, диареи и усталости. На данный момент пациентка получила 7 введений Соматулина Аутожель 120 мг и зомета 4 мг. Следующее введение планируется на 18.11.2019. В настоящее время состояние пациентки стабильное, жалоб не предъявляет.

Подготовила Татьяна Чистик