Мобильная версия

Международный неврологический журнал Том 16, №4, 2020

Клинико-математический анализ различий для разных типов течения при спорадической и семейной формах рассеянного склероза

Авторы: Волошина Н.П., Негреба Т.В., Киржнер В.М., Погуляева Т.Н., Василовский В.В., Терещенко Л.П., Черненко М.Е., Федосеев С.В., Песоцкая К.О., Воробьева Т.Г., Егоркина О.В.
ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков, Украина

Рубрики: Неврология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. У роботі на основі створення реєстру сімейних форм розсіяного склерозу (РС) на моделі Харківського регіону вивчено особливості різних типів перебігу (рецидивуючого (РП), вторинно-прогредієнтного (ВПП), первинно-прогредієнтного (ППП)) при спорадичній та сімейній формах захворювання. За допомогою методу анкетування вивчені клінічні показники, що характеризують різні часові етапи за різних типів перебігу РС: доклінічний етап, дебют, повнота і тривалість ремісій після дебюту, рецидивуючий етап для РП і ВПП, шляхи формування етапу прогресування для ВПП і ППП, етап прогресування, включаючи такі його варіанти, як неухильний, рецидивний, поступальний, і темпи прогресування. За допомогою клініко-математичного аналізу (метод пермутації) були отримані вірогідні клініко-діагностичні відмінності в структурі клінічних показників на кожному етапі перебігу для спорадичної і сімейної форм РС. Матеріали та методи. Обстежено 131 хворого, у тому числі 87 (18 чоловіків та 69 жінок) зі спорадичною формою та 44 (16 чоловіків та 28 жінок) із сімейною формою. При спорадичній формі у 55 хворих спостерігався РП, у 25 — ВПП, у 7 — ППП; при сімейній формі у 22 хворих — РП, у 15 — ВПП, у 7 — ППП. Результати. При РП для спорадичної форми, на відміну від сімейної, частіше зустрічався сприятливий прогноз із вірогідним переважанням олігосиндромних дебютів і коротких рецидивів зі швидкими темпами розвитку на рецидивуючому етапі. При сімейній формі, на відміну від спорадичної, переважав невизначений прогноз, при якому частіше зустрічалися
(р < 0,05) провісники дебюту, сфінктерні порушення в дебюті, тривалі рецидиви з уповільненими темпами формування. При ВПП для спорадичної форми невизначений характер прогнозу формувався завдяки таким клінічним показникам, як короткі дебюти, тривалі ремісії після дебюту, рецидивуючий варіант прогресування, переважання пірамідної та мозочкової симптоматики на етапі прогресування. При сімейній формі й несприятливому прогнозі переважали тяжкий і тривалий дебют, сфінктерні порушення й атипові синдроми в дебюті, формування ВПП безпосередньо після дебюту, минаючи рецидивний етап. При ППП для спорадичної форми з невизначеним прогнозом були характерні тривалий дебют, наявність етапу стабілізації після дебюту, стовбурова симптоматика на етапі прогресування. При сімейній формі переважав несприятливий прогноз, який характеризувався олігосиндромним і невизначеним за тривалістю дебютом, а також формуванням етапу прогресування безпосередньо після дебюту. Висновки. Отримані патерни клінічних показників, виділені при різних формах РС, свідчать про більш несприятливий прогноз для всіх типів перебігу сімейної форми порівняно зі спорадичною, у першу чергу для прогредієнтних типів перебігу.

Актуальность. В работе на основе создания реестра семейных форм рассеянного склероза (РС) на модели Харьковского региона изучены особенности разных типов течения (рецидивирующего (РТ), вторично-прогредиентного (ВПТ), первично-прогредиентного (ППТ)) при спорадической и семейной формах заболевания. С помощью метода анкетирования изучены клинические показатели, характеризующие различные временные этапы при разных типах течения РС: доклинический этап, дебют, полнота и длительность ремиссий после дебюта, рецидивирующий этап для РТ и ВПТ, пути формирования этапа прогрессирования для ВПТ и ППТ, этап прогрессирования, включая такие его варианты, как неуклонный, рецидивирующий, поступательный, и темпы прогрессирования. С помощью клинико-математического анализа (метод пермутации) были получены достоверные клинико-диагностические различия в структуре клинических показателей на каждом этапе течения для спорадической и семейной форм РС. Материалы и методы. Обследован 131 больной, в том числе 87 (18 мужчин и 69 женщин) со спорадической формой и 44 (16 мужчин и 28 женщин) с семейной формой. При спорадической форме у 55 больных наблюдалось РТ, у 25 — ВПТ, у 7 — ППТ; при семейной форме у 22 больных — РТ, у 15 — ВПТ, у 7 — ППТ. Результаты. При РТ для спорадической формы, в отличие от семейной, чаще встречался благоприятный прогноз с достоверным преобладанием олигосиндромных дебютов и коротких рецидивов с быстрыми темпами развития на рецидивирующем этапе. При семейной форме, в отличие от спорадической, преобладал неопределенный прогноз, при котором чаще встречались (р < 0,05) предвестники дебюта, сфинктерные нарушения в дебюте, длительные рецидивы с замедленными темпами формирования. При ВПТ для спорадической формы неопределенный характер прогноза формировался благодаря таким клиническим показателям, как короткие дебюты, длительные ремиссии после дебюта, рецидивирующий вариант прогрессирования, преобладание пирамидной и мозжечковой симптоматики на этапе прогрессирования. При семейной форме и неблагоприятном прогнозе преобладали тяжелый и длительный дебют, сфинктерные нарушения и атипичные синдромы в дебюте, формирование ВПТ непосредственно после дебюта, минуя рецидивирующий этап. При ППТ для спорадической формы с неопределенным прогнозом были характерны длительный дебют, наличие этапа стабилизации после дебюта, стволовая симптоматика на этапе прогрессирования. При семейной форме преобладал неблагоприятный прогноз, который характеризовался олигосиндромным и неопределенным по длительности дебютом и формированием этапа прогрессирования непосредственно после дебюта. Выводы. Полученные паттерны клинических показателей, выделенные при разных формах РС, свидетельствуют о более неблагоприятном прогнозе для всех типов течения семейной формы по сравнению со спорадической, в первую очередь для прогредиентных типов течения.

Background. This paper, based on the creation of a regi-ster of familial forms of multiple sclerosis (MS) on the model of the Kharkiv region, studies the features of different types of course (recurrent (RT), secondary-progredient (SPT), primary-progredient (PPT)) in sporadic and familial forms of the disease. Using the questionnaire method, we studied the clinical indicators that characterize different time stages in different types of MS: preclinical stage, debut, completeness, and duration of remissions after debut, a recurrent stage for RT and SPT, ways of forming the stage of progression for SPT and PPT, the stage of progression, including its variants such as steady, recurrent, progressive, and the rate of progression. Using clinical and mathematical analysis (permutation method), we obtained reliable clinical and diagnostic differences in the structure of clinical indicators at each stage of the course for sporadic and familial forms of MS. Materials and methods. One hundred and thirty-one patients were examined, including 87 (18 men and 69 women) with sporadic form and 44 (16 men and 28 women) with familial form. In the sporadic form, 55 patients had RT, 25 — SPT, 7 — PPT; in the familial form, 22 patients had RT, 15 — SPT, and 7 — PPT. Results. In RT, for the sporadic form, in contrast to the familial form, a favorable prognosis was more often met with a significant predominance of oligosyndromic debut and short relapses with rapid development at the relapsing stage. In the familial form, in contrast to sporadic, an uncertain prognosis prevailed, with more frequent (p < 0.05) prodromes of the debut, sphincter disorders in the debut, and long-term relapses with slow formation. In SPT for sporadic form, the uncertain character of the prognosis developed due to such clinical indicators as short debuts, long remissions following debut, recurrent variant of progression, and predominance of pyramidal and cerebellar symptoms at the stage of progression. In the familial form and an unfavorable prognosis, severe and prolonged debut, sphincter disorders and atypical syndromes in the debut, the formation of SPT immediately after the debut, bypassing the recurrent stage, prevailed. In PPT, the sporadic form with an uncertain prognosis was characterized by a long debut, the presence of a stabilization stage after the debut, and stem symptoms at the stage of progression. In the familial form, an unfavorable prognosis prevailed, which was characterized by an oligosyndromic and indefinite duration of the debut and the formation of a stage of progression immediately after the debut. Conclusions. The obtained patterns of clinical indicators, identified in different forms of MS, indicate a more unfavorable prognosis for all types of familial form compared to sporadic, primarily for progredient types of course.

Ключевые слова

розсіяний склероз; типи перебігу; спорадична та сімейна форма; пермутаційний тест

рассеянный склероз; типы течения; спорадическая и семейная форма; пермутационный тест

multiple sclerosis; types of course; sporadic and fami-lial form; permutation test

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.16.4.2020.207347

Введение

Согласно современной концепции, рассеянный склероз (РС) является мультифакториальным заболеванием. В его инициации и развитии важную роль играют вирусная инфекция, недостаточно идентифицированные факторы внешней среды и наследственная предрасположенность, в пользу которой свидетельствуют семейные формы заболевания (от 2 до 20 %) [1–3]. Риск заболеть РС для члена семьи, в которой больны близкие родственники, возрастает в пределах от 1 : 100 до 1 : 40. В настоящее время можно считать доказанным, что наследственная предрасположенность к РС реализуется полигенной системой, ответственной за формирование иммунного ответа. Это означает, что наследуется не болезнь, а только предрасположенность к ней. Поиск неизвестной комбинации генов представляет глобальную задачу, результатом которой наряду с уточнением патогенетических механизмов будет улучшение ранней диагностики и повышение прогностических критериев дальнейшего течения заболевания, включая тяжесть и скорость прогрессирования [4, 5]. Полученные данные послужат основой для разработки более эффективной стратегии лечения этого тяжелого заболевания.

Цель исследования: на основе созданного реестра семейных форм РС в Харьковском регионе разработать систему оценки их течения и прогноза. Выделить клинико-диагностические различия между спорадической и семейной формами РС на основе проведения структурного сравнительного и математического анализа.

Материалы и методы

Для решения поставленных задач была предложена оригинальная система клинического анализа с помощью специально разработанной анкеты и неврологического обследования для разных типов течения — рецидивирующего (РТ), вторично-прогредиентного (ВПТ) и первично-прогредиентного (ППТ) — РС [6].

Для каждого типа течения были выделены следующие временные этапы (доклинический этап и дебют для всех типов течения, рецидивирующий этап для РТ и ВПТ, пути формирования прогрессирования для ВПТ и ППТ, этап прогрессирования для ВПТ и ППТ, характер прогноза для всех типов течения), имеющие сложную структурно-функциональную организацию и различные механизмы формирования [7, 8].

Всего обследован 131 больной, в том числе 87 (18 мужчин и 69 женщин) со спорадической формой и 44 (16 мужчин и 28 женщин) с семейной формой. При спорадической форме у 55 пациентов наблюдалось РТ, у 25 — ВПТ, у 7 — ППТ. При семейной форме у 22 наблюдалось РТ, у 15 — ВПТ, у 7 — ППТ.

Средний возраст больных при спорадической форме для РТ, ВПТ и ППТ составил 35,4 ± 9,3, 40,5 ± 9,4 и 48,0 ± 11,2 года соответственно; при семейной форме — 36,8 ± 9,0, 47,5 ± 12,9, 37,0 ± 8,2 года соответственно. Длительность заболевания при спорадической форме для РТ — 7,9 ± 6,4 года, ВПТ — 15,2 ± 8,1 года, ППТ — 14,3 ± 6,7 года; при семейной форме для РТ — 8,9 ± 6,2 года, ВПТ — 20,5 ± 12,2 года, ППТ — 14,3 ± 6,7 года.

С помощью метода анкетирования при обеих формах заболевания были изучены клинические показатели, характеризующие различные временные этапы при разных типах течения РС [9]:

— доклинический этап — преморбидный анамнез, факторы риска (ФР), предшествующие дебюту, частота и спектр предвестников дебюта, их временные параметры;

— характеристика дебюта — возраст начала заболевания, частота и клиническая структура ведущих синдромов дебюта, темпы развития дебюта, его тяжесть и длительность;

— полнота и длительность ремиссий после дебюта;

— рецидивирующий этап (РЭ) — продолжительность, частота, тяжесть, длительность рецидивов, ведущие синдромы при разных рецидивах, полнота и продолжительность ремиссий между рецидивами;

— этап прогрессирования (ЭП) для ВПТ и ППТ — пути формирования, варианты и темпы прогрессирования;

— характер прогноза — неблагоприятный и неопределенный для ВПТ и ППТ; благоприятный и неопределенный для РТ [10].

Результаты клинического исследования были проанализированы с помощью пермутационного теста (метод математического анализа). Для каждого показателя при разных типах течения вычислялась разность его средних значений (отдельно для спорадической и семейной форм). В последующем многократно (до 1000 раз) формировались группы с таким же числом больных, но перемешанных случайным образом. На следующем этапе проверялась разница между ними. Если случайное перемешивание групп составляло не более 5 % случаев и разница в случайной группе была больше, чем в реальной, то разделение на группы по формам заболевания для этого показателя оказывалось не случайным и достоверным.

Результаты и обсуждение

Для спорадической формы при РТ достоверно преобладали такие показатели, как олигосиндромные дебюты, короткие рецидивы с быстрыми темпами развития на РЭ, неполные ремиссии между рецидивами на РЭ и благоприятный прогноз; высокая тенденция к достоверности прослеживалась по отношению к ЧМТ и оперативным вмешательствам на доклиническом этапе, короткой ремиссии после дебюта, стволовой симптоматике в дебюте, сфинктерным нарушениям на рецидивирующем этапе (табл. 1).

При семейной форме при РТ достоверно чаще встречались ОРВИ на доклиническом этапе, предвестники дебюта, моносиндромные дебюты, длительные рецидивы с замедленными темпами формирования на РЭ. Тенденция к достоверности прослеживалась по отношению к перенесенным на доклиническом этапе детским инфекциям (ветряной оспе и паротиту), сфинктерным нарушениям в дебюте и неопределенному характеру прогноза (табл. 2).

Достоверные различия, преобладающие при спорадической форме ВПТ, были получены для коротких дебютов, полных и длительных клинических ремиссий после дебюта, рецидивирующего варианта на ЭП, протекающего в виде скачкообразных ухудшений, напоминающих рецидивы, преобладания пирамидной и мозжечковой симптоматики на ЭП, неопределенного характера прогноза. Тенденция к достоверности прослеживалась по отношению к синуситам на доклиническом этапе, эмоциональному стрессу как фактору риска, предшествующему дебюту, к дебютам средней тяжести с постепенными темпами формирования клинической симптоматики, преобладанию легких и коротких рецидивов с быстрыми темпами развития на РЭ, полным клиническим ремиссиям между рецидивами, короткой длительности РЭ (табл. 3).

Достоверные различия, преобладающие при семейной форме ВПТ, были получены для таких показателей, как тяжелый и длительный дебют, развивающийся быстрыми темпами, неполная клиническая ремиссия после дебюта, высокая частота ретробульбарного неврита в дебюте, выраженность неврологического дефицита по шкале инвалидизации EDSS (в баллах) на момент осмотра. Тенденция к достоверности прослеживалась по отношению к сфинктерным нарушениям в дебюте, к различным атипичным симптомам дебюта и к быстрому формированию вторичного прогрессирования через ремиссию после дебюта, минуя РЭ (2-й путь) (табл. 4) [11].

Для спорадической формы при ППТ достоверно преобладали длительный дебют, развитие этапа первичного прогрессирования вслед за этапом стабилизации после дебюта (1-й путь), неопределенный прогноз. Тенденция к достоверности прослеживалась по отношению к частым ОРВИ на доклиническом этапе, сфинктерным нарушениям в дебюте и стволовой симптоматике на ЭП (табл. 5).

При ППТ для семейной формы достоверные различия преобладали для неопределенного по длительности дебюта, для 2-го пути формирования первичного прогрессирования — непосредственно после дебюта, минуя этап стабилизации, неблагоприятного прогноза. Тенденция к достоверности прослеживалась по отношению к ЧМТ на доклиническом этапе, олигосиндромным дебютам, сфинктерным нарушениям на ЭП (табл. 6).

Таким образом, с помощью клинического анализа и пермутационного теста были выявлены существенные различия между клиническими показателями, характеризующими особенности разных типов течения при спорадической и семейной формах РС. Эти различия дифференцированно затрагивали все временные этапы, включая доклинический этап (по данным преморбидного анамнеза), факторы риска, непосредственно предшествующие манифестации клинической симптоматики, этап дебюта, рецидивирующий этап при РТ и ВПТ и этап прогрессирования при прогредиентных типах течения (ВПТ и ППТ).

Различия в структурной характеристике всех временных этапов заболевания в первую очередь относились к прогредиентным типам течения (ВПТ и ППТ), для которых приоритетными оказались такие стратегически неблагоприятные в прогностическом отношении показатели, как тяжелый и длительный дебют, сфинктерные нарушения в дебюте, неполная клиническая ремиссия после дебюта, быстрое развитие прогрессирования вслед за ремиссией после дебюта, минуя РЭ (при ВПТ), неопределенный по длительности дебют, формирование этапа прогрессирования непосредственно после дебюта, минуя этап стабилизации, сфинктерные нарушения на этапе прогрессирования, неблагоприятный прогноз (при ППТ).

Выводы

Интегральное сочетание указанной клинической симптоматики приводило к ускоренному формированию стойкого неврологического дефицита, более тяжелому течению семейной формы заболевания с преимущественным формированием неблагоприятного прогноза при прогредиентных типах течения РС.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Спирин Н.Н., Качура Д.А., Качура А.Н., Бойко А.Н. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (спец. выпуск № 2 «Рассеянный склероз»). 2003. С. 111-113.

2. Волошина Н.П., Василовский В.В., Черненко М.Е. Влияние инфекционного фактора на состояние гематоэнцефалического барьера у больных рассеянным склерозом. Український вісник психоневрології. 2013. № 21(1). С. 5-7.

3. Коробко Д.С., Малкова Н.А., Булатова Е.В., Бабенко Л.А., Сазонов Д.В., Соколова Е.А., Филипенко М.Л. Влияние генетических факторов на фенотипическую экспрессию рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013. № 2. С. 10-16.

4. Фаворова О.О., Бойко А.Н., Кулакова А.Г. Рассеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы. Генетика. 2010. 46. № 3. С. 302-313.

5. Бойко А.Н., Гусев Е.И. Достижения в изучении проблем рассеянного склероза (обзор). Доктор.Ру. Неврология, психиатрия. 2012. № 73(5). С. 9-15.

6. Негреба Т.В. Клінічна діагностика різних типів перебігу розсіяного склерозу. Збірка анкет. Свідоцтво про авторське право на науковий твір № 8675 від 31.10.2003 р.

7. Волошин П.В., Волошина Н.П., Тайцлин В.И., Лещенко А.Г., Шестопалова Л.Ф., Негрич Т.И., Негреба Т.В. и др. Рассеянный склероз в Украине: распространенность, течение, прогноз, лечение, фармакоэкономика. Український вісник психоневрології. Харків. 2007. Т. 15, вып. 1(50). С. 6-21.

8. Негреба Т.В. Течение и прогноз современных форм рассеянного склероза. Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір № 30251 від 15.09.2009.

9. Евтушенко С.К., Москаленко М.А. Рассеянный склероз у детей (клиника, диагностика, лечение). Киев, 2019, с. 259.

10. Волошина Н.П., Левченко І.Л., Ткачова Т.М., Єгоркіна О.В. Прогностичні критерії при різних типах перебігу розсіяного склерозу. Авторське право на науковий твір № 39160 від 14.07.2011 р. Заявка № 39386 від 04.05.2011 р.

11. Волошина Н.П., Негреба Т.В., Василовский В.В, Перцев Г.Д., Песоцкая К.О., Погуляева Т.Н., Терещенко Л.П., Черненко М.Е., Федосеев С.В. Сравнительная клиническая характеристика разных типов течения семейных и спорадических форм рассеянного склероза. Український вісник психоневрології. 2018. № 1(94). С. 10-19.