Международный неврологический журнал Том 16, №7, 2020

Рік 2019-й нам запам’ятається появою відносно нового захворювання — коронавірусної інфекції (coronavirus disease 2019 (COVID-19)). Епідемія, а згодом і пандемія COVID-19 спонукала населення всього світу змінити свої звички та спосіб життя заради зменшення захворюваності та смертності, а лікарів — змінити тактику ведення хворих з іншою патологією залежно від наявності у пацієнта тяжкого гострого респіраторного синдрому внаслідок коронавірусної інфекції (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Узагалі COVID-19 може проявлятися помірно вираженою інфекцією верхніх дихальних шляхів (лихоманка, сухий кашель, слабкість) з подальшим повним одужанням, але в деяких пацієнтів розвиваються пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром, поліорганна недостатність, що призводять до смерті [40]. 

Отже, дуже важливим питанням стає патогенез тяжкого COVID-19. Вважається, що основними чинниками патогенезу є системне запалення та тромбофілія. Деякі дослідники вважають COVID-19 мікроваскулярним захворюванням, оскільки коронавірусна інфекція активує ендотеліальні клітини, утворення та вивільнення цитокінів та швидку судинну відповідь дрібних судин у вигляді запалення та тромбозу капілярів [40]. Як артеріальні, так і венозні тромбози зустрічаються у паціентів із тяжким COVID-19. Так, поширеність венозного тромбозу серед пацієнтів відділень інтенсивної терапії досягає 20–35 %, тоді як тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок був виявлений у 70–100 % хворих, які померли від COVD-19 [33]. Натомість артеріальні тромбози призводять до інсультів, інфарктів міокарда та спостерігаються в середньому у 4 % паціентів із COVID-19. Взагалі паціенти з тяжким COVID-19 мають лабораторні ознаки гіперкоагуляційного стану у вигляді поширеного тромбозу та фібринолізу, а також підвищеного рівня D-димеру, фактора von Willebrand (VWF) та активованого VIII фактора. Водночас у хворих на COVID-19 спостерігається стан гіперзапалення, або цитокіновий шторм (cytokine storm), який характеризується підвищеним рівнем запальних маркерів, таких як С-реактивний протеїн, фактор некрозу пухлини α (TNF-α) та інтерлейкін-6 (IL-6), які асоціюються з тяжкою пневмонією та значною смертністю [40].

Прозапальні цитокіни — фактор некрозу пухлини та інтерлейкін-6 викликають запальні реакції у стінці судини [25, 63]. Вони можуть спричинити тяжку дисфункцію ендотелію шляхом індукції рецептора 2 ангіотензину II та С-реактивного протеїну, а також шляхом прямого пригнічення ендотеліальної NO-синтази [25]. Відомо, що рівні TNF-α та IL-6 у плазмі крові значно підвищені у пацієнтів з тяжкою формою ішемічної хвороби серця, а також із серцевою недостатністю через інші причини [65]. Як TNF-α, так і IL-6 відомі тим, що індукують експресію прокоагулянтних білків, таких як тканинний фактор (tissue factor (TF)), у клітинах серцево-судинної системи [31, 55, 59]. Серед них ендотеліальні клітини, які, як відомо, експресують повномірну молекулу TF [30, 42] — ініціатор зов-нішнього шляху згортання [47, 48], але вивільняють його інгібітор та інгібітор шляху тканинного фактора [7] у відповідь на TNF-α. Підвищений рівень TNF-α та IL-6 у плазмі асоціюється із збільшенням рівня білка TF у крові [15]. Припускають, що розчинна ізоформа TF може впливати на тромбогенність позаклітинних рідин [6, 63]. 

Ушкодження ендотеліальних клітин — базовий механізм, який пов’язує запалення та тромбоз при тяжкому перебігу COVID-19. Патоморфологічні дослідження показали наявність як ендотеліального запалення, так і мікроваскулярного тромбозу у таких хворих. Вважається, що прозапальні клітини атакують ендотелій легень, нирок, серця та печінки [67]. Більше того, фактор VWF, який виділяється з ендотелію після судиннго запалення, та Р-селектин, який виділяється з активованих ендотеліальних клітин, значно підвищені у пациєнтів з тяжким COVID-19 [14, 19]. Комбінація високого рівня VWF, Р-селектину, мікроваскулярного тромбозу та запалення у дрібних судинах свідчить про те, що мікроваскулярне ураження може бути тригером як запальних, так і тромботичних ускладнень тяжкого COVID-19 [49].

Саме SARS-CoV-2 обумовлений унікальною відповіддю ендотелію — ендотеліальним екзоцитозом, який активує два паралельних шляхи — мікроваскулярне запалення та тромбоз, що призводять до гіперзапалення й дифузного тромбозу, які характеризують тяжкий перебіг COVID-19. Екзоцитоз — це швидка секреторна відповідь на ураження, що спостерігається внаслідок активації відповідних рецепторів на поверхні клітин, які сприяють дегрануляції у місцевий та системний кровотік [40]. Ендотеліальні гранули містять VWF, Р-селектин та інші прозапальні цитокіни. У результаті екзоцитозу вивільняється VWF, який обумовлює агрегацію та адгезію тромбоцитів. Р-селектин є медіатором лейкоцитарної адгезії до судинної стінки. Р-селектин та VWF не тільки зберігаються в одних гранулах, але і взаємодіють у процесі тромбоутворення. Після екзоцитозу Р-селектин розташовується на зовнішній мембрані ендотеліальних клітин, де він взаємодіє з ультрадовгими мультимерами VWF, якорить один кінець мультимера фактора VWF до поверхні ендотеліальної клітини. Довгі місточки VWF розтягуються від ендотеліальних клітин до тромбоцитів. Синергетичний взаємозв’язок між P-селектином та VWF може призвести до паралельної активації запальних та протромботичних шляхів, характерних для тяжкого COVID-19 [40]. Розглядають декілька механізмів, через які SARS-CoV-2 може активувати екзоцитоз. По-перше, SARS-CoV-2 безпосередньо активує екзоцитоз шляхом зв’язування на поверхні ендотеліальних клітин з рецепторами, такими як рецептор ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (АСЕ2). Другий шлях — непрямий, активація системної запальної відповіді, а потім вже екзоцитозу. Третя можливість полягає в тому, що SARS-CoV-2 безпосередньо інфікує ендотеліальні клітини, а вірусні поліпептиди активують екзоцитозний механізм [40].

Цитокіновий шторм при тяжкому COVID-19 з більшою ймовірністю спричинений автоампліфікаційною петлею, зосередженою на пошкоджених ендотеліальних клітинах. Ендотеліальний екзоцитоз ініціює приліпання лейкоцитів і тромбоцитів до капілярів, що призводить до обструкції мікросудин, мікротромбозу та запалення судин. Поширене запалення судин може уражати тканини, які виділяють цитокіни, такі як інтерлейкін-6, інтерлейкін-1β та фактор некрозу пухлини α, що, у свою чергу, може спровокувати екзоцитоз ендотелію. У цій схемі коронавірус служить ініціатором судинного ураження з подальшим ендотеліальним екзоцитозом, який продовжує цикл пошкодження судин та запалення тканин, що викликає тривалий гіперзапальний стан при тяжкому COVID-19 [40]. Слід звернути увагу, що при тяжкому COVID-19 вивільнення прозапальних цитокінів індукує експресію тканинного фактора TF ендотелієм та мононуклеарами, що призводить до активації коагуляції та утворення тромбіну [5, 45]. Як уже зазначалося, тромбофілія стосується як артеріального, так і венозного тромбоемболізму. Ретроспективний аналіз, проведений у місті Вухані, засвідчив, що патологічні показники коагуляції, особливо значно підвищений рівень D-димеру та продуктів деградації фібрину, асоціюються з поганим прогнозом у паціентів з COVID-19 (P < 0,05) [64]. D-димер — продукт деградації фібрину, часто використовується як маркер гіперкоагуляції та епізодів тромбозу [62, 71]. Багатоцентрове дослідження [32, 71] з вивчення результатів після ускладнень у вигляді венозних та артеріальних тромбозів (включаючи симптомну гостру легеневу емболію, тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, ішемічний інсульт, інфаркт міокарда або системний емболізм) у 184 паціентів із COVID-19, що надійшли у відділення інтенсивної терапії, показало, що сукупна частота загальної кінцевої точки становила 31 %, при цьому венозна тромбоемболія становила 27 %, а артеріальні тромботичні події (усі ішемічні інсульти) — 3,7 % [32]. Ще одне подібне дослідження в Італії також аналізувало венозні та артеріальні тромбоемболічні ускладнення у 388 пацієнтів з COVID-19 [39]. Результати показали, що, незважаючи на застосування антикоагулянтної профілактики, частота венозних та артеріальних тромбоемболічних ускладнень у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 становила ~ 8 % [39]. Крім того, більше половини цих тромбоемболічних подій відбулися протягом перших 24 годин госпіталізації [39]. Ішемічний інсульт було діагностовано у дев’яти (2,5 %) пацієнтів, а у шести пацієнтів інсульт був основною причиною госпіталізації. Було виявлено, що рівень D-димеру швидко зростав під час госпіталізації у пацієнтів, які не вижили [39]. Ці клінічні дослідження свідчать про нагальну необхідність розробки стратегій фармакологічної профілактики тромбозів у тяжких хворих на COVID-19 [71]. Поширене запалення та тромбофілія дрібних судин у пацієнтів з COVID-19 у поєднанні із судинними факторами ризику підвищують шанси на розвиток судинних ускладнень, таких як ішемічний інсульт. Оскільки COVID-19 швидко поширюється по всьому світу, все більше доказів свідчить про те, що SARS-CoV-2 може уражати центральну нервову систему та викликати відповідно неврологічні симптоми [2, 8, 21]. Дослідження, проведені у Вухані, показали, що неврологічні прояви були у 36,4 % із 214 пацієнтів з COVID-19 [41]. Збільшення кількості досліджень показало, що на додаток до типових респіраторних симптомів, таких як лихоманка та сухий кашель, у пацієнтів з COVID-19 можуть розвиватися неврологічні розлади, від легких до тяжких [18, 36, 41, 46, 50, 69]. Інсульт є однією з найпоширеніших причин смерті та інвалідності в усьому світі. Попередні дослідження показали, що цереброваскулярні захворювання є незалежним фактором ризику тяжких випадків зараження COVID-19 [68]. Якщо говорити про ураження ЦНС у паціентів із COVID-19, дуже важливо визначити шляхи, через які уражаються дрібні судини головного мозку при SARS-CoV-2. Як і для інших нейротропних респіраторних вірусів, імовірні два основні шляхи — гематогенний та нейрональний ретроградний [3, 10, 11]. Після системного поширення вірусу через кровотік та після зараження легенів вірус може потрапити в мозок шляхом мозкового кровообігу [3]. Згідно з патоморфологічним обстеженням пацієнтів з COVID-19, в ендотелії капілярів головного мозку були виявлені вірусоподібні часточки, які вказують на те, що гематогенний шлях є найбільш імовірним шляхом проникнення вірусу в мозок [51]. Крім того, випадки нюхової дисфункції у пацієнтів із SARS-CoV-2 дозволяють думати про ретроградний аксональний транспорт через нюхову цибулину як ще один можливий шлях входу [4, 36, 43]. Подібно до SARS-CoV, SARS-CoV-2 використовує рецептор ангіотензинперетворюючого ферменту 2 для проникнення в клітину [76]. Попередні дослідження виявили, що рецептори АСЕ2 експресуються в мозку, що свідчить про можливість інвазії у нер-вову систему SARS-CoV та SARS-CoV-2 [3, 73, 76]. Як SARS-CoV, так і SARS-CoV-2 були виявлені при патологоанатомічних дослідженнях мозку хворих на COVID-19 [51, 74]. Беручи до уваги, що білок-шип SARS-CoV-2 може взаємодіяти з АСЕ2, експресованим на ендотелії капілярів, вірус також може пошкодити гематоенцефалічний бар’єр і потрапити в ЦНС, атакуючи судинну систему [3]. Також підтверджено, що у пацієнта з COVID-19 з енцефалітом був виявлений SARS-CoV-2 у спинномозковій рідині [46, 71]. Повідомляється, що частота гострого ішемічного інсульту у пацієнтів із COVID-19 становить від 2,5 до 5 %. Інсульт зазвичай розвивається через кілька днів після зараження SARS-CoV-2. У рідкісних випадках це може бути основною причиною госпіталізації з інфекцією SARS-CoV-2 [5]. Згідно з дослідженнями, проведеними під час епідемії, оклюзія великих судин була більш частою у хворих на інсульт на фоні COVID-19 [71]. Кілька країн з високим рівнем поширеності COVID-19 повідомляють про стабільну або підвищену частоту інсультів великих судин і збільшення частоти криптогенних інсультів (пацієнти, у яких не виявлено типової причини інсульту), незважаючи на зменшення частоти легкого інсульту, що, можливо, пов’язано із карантином та самоізоляцією [61]. Цей ефект карантину підтверджується загальнонаціональним аналізом програм автоматизованого програмного забезпечення для обробки зображень інсульту в США, що вказує на знижену якість оцінки зображень інсульту під час пандемії [29]. Перше дослідження було зосереджене на неврологічних проявах у пацієнтів з COVID-19 з епіцентру пандемії у Вухані, Китай, і повідомило про неврологічні ускладнення у 78 (36,4 %) з 214 пацієнтів [41]. Гострі цереброваскулярні захворювання були більш поширеними серед пацієнтів з тяжкою формою COVID-19, ніж у пацієнтів з нетяжкою формою захворювання: 5 (5,7 %) (4 пацієнти з ішемічним інсультом і 1 із мозковим крововиливом, які пізніше померли від дихальної недостатності) проти 1 (0,8 %) пацієнта з ішемічним інсультом; P = 0,03) [41]. Із 6 пацієнтів із гострими цереброваскулярними захворюваннями двоє надійшли до відділення невідкладної допомоги із раптовим початком геміплегії, але без типових симптомів COVID-19 [41]. Зазначимо, що у пацієнтів з тяжкою інфекцією рівень D-димеру був вищий, ніж у пацієнтів із нетяжкою інфекцією [41, 71]. 

Середня тривалість від перших симптомів зараження COVID-19 до інсульту становила 10 днів. Із 10 пацієнтів з ішемічним інсультом у п’яти були оклюзії великих судин, двоє мали оклюзії дрібних судин, а троє — кардіоемболічний підтип згідно з класифікацією гострого інсульту TOAST [37]. Більше того, у пацієнтів старшого віку (75,7 ± 10,8 проти 52,1 ± 15,3 року) з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет та цереброваскулярні захворювання в анамнезі, частіше розвивалися гострі цереброваскулярні захворювання [37]. Крім того, у цих пацієнтів спостерігали посилену запальну реакцію та стан гіперкоагуляції, що відображається на рівні С-реактивного протеїну (51,1 (1,3–127,9) проти 12,1 (0,1–212,0) мг/л, Р < 0,05) та D-димеру (6,9 (0,3–20,0) проти 0,5 (0,1–20,0) мг/л, Р < 0,001) [37]. Згідно з висновками дослідження, значно підвищена запальна реакція може бути причиною аномального функціонування згортальної системи крові на ранніх стадіях, а також однією з головних причин початку цереброваскулярної хвороби [37, 71]. 

Попередні дослідження вказують на те, що гострі бактеріальні та вірусні інфекції, особливо респіраторні, є ситуаційно незалежними факторами ризику розвитку інсульту [1, 20]. Вважається, що зв’язок між гострою інфекцією та інсультом зумовлений системною запальною реакцією на інфекцію, яка може призвести до дисфункції ендотелію та викликати прокоагуляційні зміни [20, 44]. Було зроблено припущення, що запальна реакція у пацієнтів з COVID-19 пов’язана з безліччю чинників. Після зараження SARS-CoV-2 активовані моноцитами макрофаги виділяють величезну кількість прозапальних цитокінів, таких як TNF-α і IL [44, 52, 75]. У відповідь на прозапальні цитокіни (головним чином IL-6) виділяється тканинний фактор з моноцитів-макрофагів та ендотеліальних клітин [44, 66, 77]. Відомо, що ТF активує зовнішній шлях згортання крові та призводить до відкладення фібрину і згортання крові. Більше того, коли ACE2 піддається ендоцитозу разом з SARS-CoV, кількість ACE2 на клітинах знижується, а потім збільшується рівень сироваткового ангіотензину II (Ang2), що також може індукувати прозапальний ефект [12, 17, 34]. Значуще підвищений рівень D-дімеру у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом підтримує теорію щодо SARS-CoV-2-обумовленої гострої запальної відповіді у судинній стінці та гіперкоагуляційного стану [71]. 

Отже, запропоновані механізми розвитку цереброваскулярних подій у пацієнтів з COVID-19 включають стан гіперкоагуляції при системному запаленні та цитокіновий шторм [13], прямий вірус-індукований ендотеліїт або ендотеліопатію, що потенційно може призвести до ангіопатії та тромбозу. Про це свідчать результати патоморфологічного дослідження у вигляді вірусних часточок, виділених з ендотелію різних тканин, у тому числі тканини головного мозку [51, 67]. 

Не можна ігнорувати традиційні причини інсульту у пацієнтів з інфекцією COVID-19. Етіологічно ішемічний інсульт спричинений кардіоемболією, емболією артерій або захворюваннями дрібних судин in situ [23]. Атеросклероз у пацієнтів з інфекцією COVID-19 може збільшувати ризик ішемічного інсульту, оскільки вірусна інфекція може потенційно дестабілізувати атеросклеротичні бляшки через системні запальні реакції, цитокіновий шторм, а також специфічні зміни імунних клітин у бік більш нестабільних фенотипів [22]. Крім того, пацієнти, інфіковані COVID-19, із серцево-судинними захворюваннями можуть мати більший потенційний ризик розвитку аритмій, що може спричинити кардіоемболію та збільшити ризик інсульту. Дослідження у Північній Італії показало, що частота тромбоемболічних подій була вищою у пацієнтів із COVID-19 з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі (23 проти 6 %) [26]. У недавньому дослідженні повідомлялося, що у 16,7 % із 138 госпіталізованих хворих на COVID-19 розвинулася аритмія, що була частим ускладненням [69]. Більше того, вірусні інфекції можуть спричинити порушення метаболізму, міокардит та активацію симпатичної нервової системи, що сприяє розвитку аритмій [22, 71]. 

Ішемічний інсульт у пацієнтів із COVID-19 зустрічається значно частіше, ніж геморагічний інсульт. Poyiadji та ін. [54] повідомили про жінку віком 50 років, у якої діагностували гостру некротичну геморагічну енцефалопатію (НГЕ), пов’язану з COVID-19. На МРТ-знімках головного мозку було візуалізовано геморагічний обідок (rim) з двох сторін у таламусі, у медіальних скроневих частках та субінсулярних ділянках [54]. Однак тестування на наявність SARS-CoV-2 у лікворі не проводилось [54]. НГЕ — рідкісне ускладнення в ЦНС, вторинне відносно вірусних інфекцій. Це пов’язано з цитокіновим штормом, який призводить до руйнування гематоенцефалічного бар’єра, але без прямої вірусної інвазії або параінфекційної демієлінізації [54]. Останні дані свідчать про те, що тяжка інфекція COVID-19 пов’язана з цитокіновим штормом [75] (тому слід бути настороженими щодо виникнення в цих пацієнтів НГЕ та інших захворювань нервової системи, викликаних внутрішньочерепним цитокіновим штормом) [71]. 

Ангіотензинперетворюючий фермент 2 відомий як важливий елемент в ренін-ангіотензиновій системі, який регулює артеріальний тиск, рідинний та електролітний баланс та судинний опір. Він також є інактиватором ангіотензину ІІ [24, 58]. Зниження регуляції експресії ACE2 під час інфекції SARS-CoV-2 може потенційно призвести до збільшення рівня Ang2 у сироватці крові, що порушує функцію ендотелію та сприяє порушенням регуляції артеріального тиску, таким чином збільшуючи ризик геморагічного інсульту [72]. Що стосується пацієнтів з артеріальною гіпертензією, експресія ACE2 в них і без того низька; коли SARS-CoV-2 зв’язується з рецепторами ACE2, здатність останнього знижувати артеріальний тиск одночасно зменшується, тому інфекція SARS-CoV-2, швидше за все, спричиняє мозковий крововилив у таких пацієнтів [38, 70]. Слід припустити, що у пацієнтів з COVID-19 цитокіновий шторм та підвищений артеріальний тиск можуть збільшити ризик геморагічного інсульту. Однак складно встановити, чи пов’язаний безпосередньо геморагічний інсульт із зараженням COVID-19 [71]. 

Беручи до уваги ризик ішемічного інсульту у пацієнтів з COVID-19 як без судинних факторів ризику, так і з ними, слід пам’ятати про необхідність застосування антитромбоцитарних препаратів з метою профілактики первинних та повторних подій. Але чинниками патогенезу ішемічного инсульту у пацієнтів з COVID-19 є не тільки традиційні фактори ризику тромбозу та тромбоемболії, але й цитокіновий шторм, тобто запалення. Основною мішенню при інфекції SARS-CoV-2 є ендотелій судин. Логічно припустити, що найбільш доцільним вибором може стати антитромбоцитарний препарат з протизапальними та ендотеліопротективними властивостями, а саме трифлузал. 

На українському фармринку представлений оригінальний препарат трифлузалу — Дісгрен, виробництва J. Uriach y Compania, S.A., Іспанія, ефективність якого порівняно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) та більш сприятливий профіль безпеки були доведені в низці клінічних досліджень [9]. 

Окрім антитромбоцитарного, у трифлузалу були виявлені плейотропні ефекти. На відміну від АСК він потенціює дію NO (ендотеліальний фактор), підвищує чутливість тканин до NO та захищає ендотелій. Досягнення даного ефекту забезпечується завдяки тому, що трифлузал, згідно з його механізмом дії, підвищує синтез простацикліну ендотелієм і при цьому має додаткову здатність (шляхом підвищення рівня цГМФ) збільшувати синтез ендотелієм NO, а також збільшувати експресію ендотеліальної NO-синтетази на 57 % (р = 0,05) [16]. 

Трифлузал також забезпечує декілька механізмів, спрямованих на гальмування судинного запалення (антицитокіновий ефект). Встановлено, що трифлузал, на відміну від аспірину, перешкоджає виділенню медіаторів запалення, таких як інтерлейкін-1, -6, TNF-α. Трифлузал вірогідно знижує рівень С-реактивного протеїну (маркера запалення) [27, 35]. Ендотеліопротективний ефект і зменшення активності внутрішньосудинної агрегації сприяли поліпшенню реологічних властивостей крові — зниженню в’язкості крові в судинах різного діаметра, відновленню стабільності гемоваскулярного гомеостазу та зменшенню агрегаційної активності еритроцитів. Останнє є важливим показником збільшення перфузії на рівні мікросудин (що підтверджується вірогідним збільшенням об’ємної швидкості кровотоку) і поліпшення кисневого забезпечення тканин [56, 57]. 

Трифлузал та його метаболіт 2-гідрокси-4-трифторметил-бензойна кислота (ГТБ) значно зменшував зону інфаркту, спричиненого оклюзією середньої мозкової артерії, покращував рухову активність та сприяв зменшенню неврологічного дефіциту. Швидше за все, це пов’язано з протизапальною дією ГТБ унаслідок пригнічення активації мікроглії й експресії прозапальних цитокінів у ділянці ішемії. Крім того, ГТБ має нейроцитопротекторні властивості, оскільки зменшує пошкоджувальну дію нейромедіаторів (ексайтотоксичність) і Zn2+ [60].

Доцільність антитромботичної терапії у пацієнтів із COVID-19 не викликає сумнівів, але слід наголосити, що оскільки ризик як артеріальних, так і венозних тромбозів високий, є сенс у призначенні антикоагулянтів та антитромбоцитарних препаратів. У цьому випадку цінними властивостями антитромбоцитарного препарату Дісгрен є низький ризик геморагічних ускладнень взагалі та у поєднанні з антикоагулянтами — у випадку підвищенного ризику ішемічного інсульту (в анамнезі ішемічний інсульт) у пацієнта з інфекцією SARS-CoV-2.

За результатами метааналізів доведено переваги Дісгрену порівнянно з АСК щодо співвідношення користь/ризик геморагічних ускладнень. Згідно з даними кокранівського огляду, прийом зазначеного препарату асоційований із нижчим ризиком геморагічних подій і значною перевагою над АСК щодо розвитку небажаних геморагічних ускладнень. У групі трифлузалу відзначали суттєво нижчу частоту кровотеч порівняно з АСК — як малих (ВР 1,60; 95% ДІ 1,31–1,95), так і великих (ВР 2,34; 95% ДІ 1,58–3,46), а також негеморагічних гастроінтестинальних побічних ефектів (ВР 0,84; 95% ДІ 0,75–0,95). 

У 2019 р. були опубліковані результати багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження IV фази ASTERIAS, у якому порівнювали ефективність і безпеку трифлузалу та АСК як засобів вторинної профілактики атеротромботичних подій у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця або некардіоемболічним інсультом в анамнезі [28]. Учасників випадковим чином розподілили на дві групи: пацієнти однієї групи отримували трифлузал у дозі 300 мг двічі на добу або 600 мг/добу, іншої — АСК у дозі 100 мг/добу протягом 12 місяців. Щодо настання подій первинної кінцевої точки: різниця між частотою атеротромботичних подій у двох групах становила 1,3 %, хоча слід зазначити, що терапія трифлузалом сприяла суттєвішому зниженню частоти інфаркту міокарда. 

Щодо кінцевих точок стосовно безпеки, у пацієнтів, які отримували трифлузал, ризик розвитку кровотеч, зокрема тяжких, які потребували б діагностичних досліджень, госпіталізації або спеціального лікування (кровотечі 2-го типу за критеріями BARC), був на 50 % нижчим, ніж у групі АСК.

Здатність трифлузалу, що призначений у комбінації з антикоагулянтом, додатково знижувати ризик тромбоемболічних подій у хворих із фібриляцією передсердь (ФП), була вивчена у великому рандомізованому проспективному багатоцентровому клінічному дослідженні NASPEAF (National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation) [53]. Метою дослідження було порівняння ефективності та переносимості комбінації трифлузалу і перорального антикоагулянта зі стандартною пероральною антикоагулянтною терапією у пацієнтів із хронічною або документованою пароксизмальною ФП (n = 1209, вік пацієнтів > 60 років). Залежно від рівня ризику розвитку тромбоемболічних подій пацієнти були розділені на дві групи — високого (пацієнти з неклапанною ФП і з історією тромбоемболізму і пацієнти з мітральним стенозом) і проміжного ризику. Пацієнти з групи проміжного ризику були рандомізовані на одну з трьох лікувальних стратегій: 1) пероральна антикоагулянтна терапія (цільове МНВ 2,0–3,0); 

2) терапія трифлузалом у дозі 600 мг/добу; 3) комбінована терапія трифлузалом і пероральним антикоагулянтом (цільове МНВ 1,25–2,0). У пацієнтів високого ризику застосовувалися тільки перша і третя стратегії лікування: монотерапія пероральним антикоагулянтом (МНВ 2,0–3,0) і комбінована антитромботична терапія (МНВ 1,4–2,4). Середня тривалість терапії — 2,76 року. Первинною кінцевою точкою дослідження була комбінація судинної смерті, транзиторної ішемічної атаки (ТІА), нефатального інсульту та системної тромбоемболії. Вторинними кінцевими точками стали великі кровотечі (що вимагають госпіталізації, гемотрансфузії або оперативного лікування), гострий інфаркт міокарда, несудинна смерть і нетяжкі кровотечі. Після закінчення дослідження частота досягнення первинної кінцевої точки була нижчою на фоні прийому комбінованої терапії порівняно з монотерапією пероральним антикоагулянтом у групі як проміжного (0,92 vs 2,7 %, ВР 0,33; 95% ДІ 0,12–0,91; p = 0,02), так і високого ризику (2,44 vs 4,7%, ВР 0,51; 95% ДІ 0,27–0,96; р = 0,03). У групі проміжного ризику кількість первинних результатів була нижчою при комбінованому лікуванні, ніж при антиагрегантній монотерапії трифлузалом (ВР 0,24; p = 0,01).

До інших переваг комбінованої терапії відносилися: менше число тромбоемболічних інсультів або ТІА порівняно з антиагрегантним лікуванням (ВР 0,21; 95% ДІ 0,06–0,74; p = 0,01), менша частота судинної смерті порівняно з антикоагулянтною монотерапією (0,37 vs 1,98 на 100 осіб на рік відповідно, p = 0,01); відносне зниження загальної частоти небажаних результатів на 61 %, у тому числі поєднання первинної кінцевої точки і великих кровотеч, порівняно з антиагрегантною (ВР 0,39; 95% ДІ 0,17–0,87; p = 0,02) або антикоагулянтною терапією (ВР 0,38; 95% ДІ 0,17–0,87; p = 0,02). Частота великих кровотеч була нижчою в групі комбінованого лікування, однак різниця не досягла статистичної значущості. При комбінованому лікуванні середній рівень МНВ в обох групах був нижчим, ніж при антикоагулянтній терапії (1,93 vs 2,47 відповідно, p < 0,001), що значно знижує ризик судинних подій, не підвищуючи ризику розвитку геморагічних ускладнень. Досліджені раніше комбінації антикоагулянтів і антиагрегантів (варфарину та аспірину) подібних характеристик не мали. Важливість випробування NASPEAF була підкреслена керівництвом NICE (2006) з ведення ФП, у якому результатам випробування NASPEAF був наданий рівень доказів 1+.

Отже, у вторинній профілактиці судинних порушень ішемічного характеру трифлузал не поступається АСК, але значно рідше спричиняє кровотечі, навіть у разі супутнього застосування антикоагулянтної терапії, має значну перевагу в протизапальному та ендотеліопротекторному ефекті, що гарантує високу якість і безпечне застосування, особливо в пацієнтів із коморбідністю та в умовах пандемії SARS-CoV-2.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.