Резюме
Актуальність. Атаксія-телеангіектазія (A-T) — автосомно-рецесивне мультисистемне захворювання, що характеризується прогресуючими неврологічними розладами, мозочковою атаксією, телеангіектазією, імунодефіцитом, підвищеною схильністю до злоякісних новоутворень і чутливістю до іонізуючої радіації. Неврологічні прояви часто є першими й домінуючими у пацієнтів з А-Т. Метою нашого дослідження було визначити шляхи покращення ранньої діагностики атаксії-телеангіектазії у дітей. Матеріали та методи. Проведено аналіз діагностики А-Т у 64 пацієнтів з Українського національного реєстру первинних імунодефіцитів. Діагностика A-T ґрунтувалася на клінічних симптомах, генетичних і біохімічних дослідженнях відповідно до критеріїв Європейського товариства з імунодефіцитів. Аналіз клінічних ознак, даних загального аналізу крові, рівня альфа-фетопротеїну, рівня імуноглобулінів і субпопуляцій лімфоцитів проведено у 39 пацієнтів з А-Т на основі анкет, заповнених лікарями-імунологами. Результати. Середній вік діагностики А-Т становив 6,2 року, коливання — від 1 до 16 років. Середній вік затримки встановлення діагнозу становив 5 років. Атаксія спостерігалася в усіх пацієнтів, у 87,7 % дітей вона була першою клінічною ознакою захворювання. Середній вік дебюту атаксії становив 16,4 місяця. Серед інших неврологічних розладів спостерігали дизартрію (у 84,6 %), окорухову апраксію (у 74,4 %), ністагм (у 41 %). На момент спостереження 61,5 % дітей втратили здатність самостійно пересуватись. Потребували інвалідного візка діти віком від 6 до 12 років, середній вік становив 7,9 року. Рідше спостерігали труднощі з ковтанням, інтенційний тремор, міоклонії. Мозочкова атрофія або гіпоплазія при нейровізуалізації виявлялась у 33,3 % пацієнтів. Середній вік виявлення вказаних змін становив 10 років. Інші ознаки А-Т: телеангіектазії (100 %), рецидивні синопульмональні інфекції (82,1 %), онкопатологія (20,5 %) — зазвичай приєднувались пізніше. Серед лабораторних показників у дітей з А-Т найчастіше спостерігали лімфопенію (у 71,8 %), підвищений рівень альфа-фетопротеїну (у 92,3 %), зниження рівня імуноглобуліну А (у 82,1 %), підвищення рівня імуноглобуліну М (у 59 %) та зниження субпопуляцій лімфоцитів, переважно CD4 (у 75,9 %). Висновки. Наявність атаксії у дитини другого року життя потребує виключення атаксії-телеангіектазії. Визначення рівня альфа-фетопротеїну в сироватці крові необхідно проводити всім дітям з атаксією. У разі підвищеного рівня альфа-фетопротеїну, а також за наявності частих синопульмональних інфекцій, лімфопенії дітей необхідно направляти на консультацію до лікаря-імунолога. Проведення імунограми з визначенням рівнів імуноглобулінів і субпопуляцій лімфоцитів може мати допоміжне значення для встановлення діагнозу А-Т. Вчасна діагностика захворювання дозволить попередити поліпрагмазію, уникнути призначення зайвих обстежень, що можуть нашкодити пацієнту, призначити адекватну терапію, направлену на попередження інфекційних ускладнень, що дасть змогу покращити якість і подовжити тривалість життя пацієнтів з А-Т.
Актуальность. Атаксия-телеангиэктазия (A-T) — аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, характеризующееся прогрессирующими неврологическими расстройствами, мозжечковой атаксией, телеангиэктазией, иммунодефицитом, повышенной склонностью к злокачественным новообразованиям и чувствительностью к ионизирующей радиации. Неврологические проявления часто являются первыми и доминирующими у пациентов с А-Т. Целью нашего исследования было определить пути улучшения ранней диагностики атаксии-телеангиэктазии у детей. Материалы и методы. Проведен анализ диагностики А-Т у 64 пациентов из Украинского национального реестра первичных иммунодефицитов. Диагностика A-T основывалась на клинических симптомах, генетических и биохимических исследованиях в соответствии с критериями Европейского общества по иммунодефицитам. Анализ клинических признаков, данных общего анализа крови, уровня альфа-фетопротеина, уровня иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов проведен у 39 пациентов с А-Т на основе анкет, заполненных врачами-иммунологами. Результаты. Средний возраст диагностики А-Т составлял 6,2 года, колебания — от 1 до 16 лет. Средний возраст задержки установления диагноза составил 5 лет. Атаксия наблюдалась у всех пациентов, у 87,7 % детей она была первым клиническим признаком заболевания. Средний возраст дебюта атаксии составил 16,4 месяца. Среди других неврологических расстройств наблюдали дизартрию (у 84,6 %), глазодвигательную апраксию (у 74,4 %), нистагм (у 41 %). На момент наблюдения 61,5 % детей потеряли способность самостоятельно передвигаться. Требовали инвалидной коляски дети в возрасте от 6 до 12 лет, средний возраст составил 7,9 года. Реже наблюдали трудности с глотанием, интенционный тремор, миоклонии. Мозжечковая атрофия или гипоплазия выявлена у 33,3 % пациентов. Средний возраст выявления указанных изменений составлял 10 лет. Другие признаки А-Т: телеангиэктазии (100 %), рецидивирующие синопульмональные инфекции (82,1 %), онкопатология (20,5 %) — обычно присоединялись позже. Среди лабораторных показателей у детей с А-Т чаще наблюдали лимфопению (у 71,8 %), повышенный уровень альфа-фетопротеина (у 92,3 %), снижение уровня иммуноглобулина А (у 82,1 %), повышение уровня иммуноглобулина М (у 59 %) и снижение субпопуляций лимфоцитов, преимущественно CD4 (у 75,9 %). Выводы. Наличие атаксии у ребенка второго года жизни требует исключения атаксии-телеангиэктазии. Определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови необходимо проводить всем детям с атаксией. В случае повышенного уровня альфа-фетопротеина, а также при наличии частых синопульмональных инфекций, лимфопении детей необходимо направлять на консультацию к врачу-иммунологу. Проведение иммунограммы с определением уровней иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов может иметь вспомогательное значение для установления диагноза А-Т. Своевременная диагностика заболевания позволит предупредить полипрагмазию, избежать назначения лишних обследований, которые могут навредить пациенту, назначить адекватную терапию, направленную на предупреждение инфекционных осложнений, что позволит улучшить качество жизни пациентов с А-Т.
Background. Ataxia-telangiectasia (AT) is an autosomal recessive multisystem disease characterized by progressive neurological disorders, cerebellar ataxia, telangiectasia, immunodeficiency, increased susceptibility to malignancies, and radiation sensitivity. Neurological manifestations are often the first and dominant in patients with AT. The aim of our study was to identify ways to improve the early diagnosis of ataxia-telangiectasia in children. Materials and methods. The analysis of AT diagnosis in 64 patients from the Ukrainian National Register of Primary Immunodeficiency was performed. Diagnosis of AT was based on clinical symptoms, genetic, and biochemical findings according to the criteria of the European Society for Immunodeficiency. The analysis of clinical signs, complete blood count data, alpha-fetoprotein level, immunoglobulins level and lymphocyte subpopulations was performed in 39 patients with AT based on the questionnaires filled in by immunologists. Results. AT was diagnosed at an average age of 6.2 years, ranging from 1 to 16 years. The average age of delay in diagnosis was 5.0 years. Ataxia was observed in all patients and 87.7 % of children experienced it as the first clinical sign of the disease. The mean age of ataxia onset was 16.4 months. Among other neurological manifestations, dysarthria (84.6 %), oculomotor apraxia (74.4 %), and nystagmus (41 %) were observed. Within the examination, 61.5 % of children lost the ability to walk. At the age of 6 to 12 years, children needed a wheelchair, the average age was 7.9 years. Difficulty swallowing, intentional tremor, and myoclonus were less frequently observed. Cerebellar atrophy or hypoplasia on MRI was found in 33.3 % of patients. The average age of detection of these changes was 10 years. Other signs of AT were as follow: telangiectasia (100 %), recurrent sinopulmonary infections (82.1 %), malignancies (20.5 %) usually manifested later. Among the laboratory findings in children with AT, lymphopenia (71.8 %), an elevated level of alpha-fetoprotein (92.3 %), decreased levels of immunoglobulin A (82.1 %), increased levels of immunoglobulin M (59 %), and a decrease in lymphocytes subpopulations, mainly of CD4 (75.9 %) were observed most often. Conclusions. The presence of ataxia in a child of the second year of life requires the exclusion of ataxia-telangiectasia. The serum alpha-fetoprotein levels should be determined in all children with ataxia. In the case of elevated levels of alpha-fetoprotein, as well as in the presence of frequent sinopulmonary infections, lymphopenia, the children should be referred to an immunologist. The immunologic investigation to determine the immunoglobulins levels and lymphocyte subpopulations may be helpful in AT diagnosing. A timely diagnosis of the disease will prevent polypharmacy, avoid the prescription of unnecessary examinations that may harm the patient, prescribe adequate therapy to prevent infectious complications, which will improve the quality and expectancy of the life of patients with AT.
Вступ
Атаксія-телеангіектазія (A-T) — автосомно-рецесивне мультисистемне захворювання, що характеризується прогресуючими неврологічними розладами, мозочковою атаксією, телеангіектазією, імунодефіцитом, підвищеною схильністю до злоякісних новоутворень та чутливістю до іонізуючої радіації [1–3].
Атаксія-телеангіектазія також добре відома як синдром Луї-Бар [1], хоча захворювання вперше було описано L. Syllaba і К. Henner у Парижі в 1926 році. Автори спостерігали прогресуючий хореоатетоз і телеангіектазію у трьох членів однієї родини. В 1941 році Denise Louis-Bar описала прогресуючу атаксію й окулошкірні прояви у 9-річного бельгійського хлопчика та віднесла дану патологію до групи факоматозів. А в 1957 році Elena Boder та Robert Sedgwick, а також Arie Biemond, незалежно один від одного, провели клініко-патологічне вивчення захворювання, описали рецидивні синопульмональні інфекції як важливу ознаку синдрому, що часто була причиною смерті пацієнтів [4].
На сьогодні А-Т належить до первинних комбінованих імунодефіцитів з характерними синдромальними рисами [5], а також до синдромів, що пов’язані з порушенням репарації ДНК [1, 2]. Захворювання виникає внаслідок мутації ATM-гена, що кодує білок АТМ [2, 3]. Даний білок не тільки регулює репарацію ушкоджень ДНК, але й бере участь в оксидативному стресі, апоптозі, автофагії, регулює метаболізм глюкози, ростові фактори, функції мітохондрій.
Захворюваність на А-Т становить приблизно 1 на 100 000 новонароджених [1, 6]. Однаково хворіють як хлопчики, так і дівчатка.
Першою клінічною однакою А-Т є атаксія, яка зазвичай проявляється, коли дитина починає ходити або сидіти [1, 2, 7, 8]. Вона, як правило, з’являється задовго до клінічних проявів імунодефіциту. Часто неврологічні прояви можуть домінувати протягом усього життя. Тому найчастіше діти з А-Т найперше потрапляють до дитячих неврологів і досить часто тривалий час спостерігаються з приводу атаксії чи іншої неврологічної симптоматики.
Серед неврологічних розладів домінує порушення ходи («хода клоуна», «хода півня»), яке з’являється на другому році життя дитини. Як правило, діти з А-Т починають ходити в звичайному віці, але в подальшому в них зберігається первинна хитка хода [1]. Такі діти часто не можуть нерухомо стояти чи сидіти, і, зазвичай, вони повільно коливаються в сторони. Стабільні неврологічні симптоми можуть утримуватись протягом перших 4–5 років життя [1]. У початкові шкільні роки ходити стає все тяжче, діти використовують двері та стіни для опори. Приблизно на початку другого десятиліття діти з класичною A-T починають користуватися інвалідним візком [1].
Поступово приєднуються й інші неврологічні ознаки захворювання: дизартрії, дизметрії, м’язова гіпотонія, інтенційний тремор. Хоча гіперкінези можуть виникати у будь-якому віці, приймаючи різні форми, включаючи хорею, атетоз, міоклонії, тремор, які ускладнюють рухи пацієнтів з А-Т [9, 10]. Екстрапірамідні симптоми в окремих випадках можуть включати гіпокінезію або брадикінезію тіла та гіпомімію обличчя [1].
Серед інших неврологічних симптомів у шкільному віці часто виникають труднощі з читанням через порушення координації руху очей, проблеми дрібної моторики (письмо, малювання, використання посуду тощо), прогресує дизартрія [1, 4]. Прогресуюча втрата сухожильних рефлексів також характерна для A-T, що відображає прогресуючу сенсорну та рухову нейропатію [1, 4]. Більшість вказаних неврологічних проблем у пацієнтів з А-Т припиняють прогресувати після 12–15 років [1].
У частини хворих спостерігаються когнітивні порушення. У половини дітей після 10 років — інтелектуальний регрес.
Типовим симптомом хвороби є окорухові розлади. Аномальні рухи очей, пов’язані з А-Т, включають: окорухову апраксію, ністагм, сакади, косоокість, порушення конвергенції, акомодації та вестибуло-очного рефлексу [1]. Можуть виникнути труднощі при координації положення очей при розгляді предметів на близькій відстані. Гострота зору відповідає нормі у дітей з А-Т. Однак окорухові порушення і порушення фіксації зору впливають на швидкі й точні рухи очей від точки до точки (наприклад, при читанні).
На жаль, на сьогодні не існує ефективних методів лікування неврологічних симптомів A-T [2, 3]. Прогресуюча атаксія призводить до втрати працездатності та серйозно знижує якість життя пацієнтів з А-Т [1, 2].
Смертність пацієнтів з А-Т найчастіше пов’язана з тяжкими синопульмональними інфекціями або розвитком онкопатології [11–13]. Однією з вагомих причин рецидивних синопульмональних інфекцій є імунодефіцит. Вчасна діагностика захворювання та призначене адекватне лікування можуть частково попередити чи відтермінувати тяжкі прояви інфекційного синдрому та подовжити життя пацієнтів.
Розрізняють класичну, або типову, А-Т, яка дебютує в дитинстві всіма характерними неврологічними та імунологічними маніфестаціями [1]. Проте також описано помірну, або атипову, А-Т, для якої характерний пізній початок у дорослому віці. Атипова форма зумовлена незначними мутаціями (точкові мутації, помилки зчитування, зміна нуклеотидів). При цьому виробляється незначна кількість АТМ-протеїну і спостерігається активність АТМ-кінази [1]. Переважаючими неврологічними симптомами при атиповій А-Т, які можуть появлятись першими, є міоклонус, дистонія, хореоатетоз або тремор [14, 15]. Атаксія при даній формі з’являється пізніше. Окуломоторна апраксія також маніфестує пізніше або зовсім відсутня [1]. Прояви імунодефіциту у таких пацієнтів слабо виражені або відсутні. Часто при даній формі А-Т онкопатологія, яка з’являється у старшому віці, порівняно з класичною формою передує діагнозу А-Т.
Метою нашого дослідження було визначити шляхи покращення ранньої діагностики атаксії-телеангіектазії у дітей.
Матеріали та методи
Проведено аналіз діагностики А-Т у 64 пацієнтів з Українського національного реєстру первинних імунодефіцитів. Випадки A-T почали діагностувати та реєструвати в Україні з 1996 року.
Діагностика A-T ґрунтувалася на клінічних симптомах, генетичних і біохімічних дослідженнях відповідно до критеріїв Європейського товариства з імунодефіцитів (ESID) [16, 17]. Дані реєстру включали демографічні дані про пацієнта (місце та дату народження, стан пацієнта — живий чи помер), клінічні характеристики (початок проявів, вік встановлення діагнозу), генетичне підтвердження діагнозу.
Окрім того, було розроблено опитувальник з детальною інформацією про клінічні ознаки (неврологічні прояви, телеангіектазії, інфекції, бронхоектатичні захворювання, злоякісні захворювання), показники загального аналізу крові, рівень альфа-фетопротеїну (АФП), імунологічні обстеження, дані нейровізуалізації. Анкети були розіслані лікарям-імунологам, які спостерігають за дітьми з А-Т. Інформація про клінічні ознаки та результати обстежень була надана про 39 пацієнтів з А-Т.
Інформована згода була взята від усіх живих дорослих учасників дослідження або від батьків пацієнтів молодших 18 років.
Результати
Відповідно до даних Національного реєстру, серед 64 пацієнтів 33 (51,6 %) є на сьогодні живими, померли 27 (42,2 %) пацієнтів. Доля ще 4 пацієнтів невідома, оскільки спостереження за ними втрачено. Вік живих пацієнтів з А-Т коливається від 6 до 27 років, середній вік — 14,8 року. Вік померлих пацієнтів коливався від 1 до 21 року, середній вік смерті становив 13 років. У двох родинах померло по 2 дітей та у двох родинах — по 3 дітей з А-Т.
Найчастіше А-Т діагностувалась у мешканців західних областей України (46/71,9 %), рідше — в інших регіонах: у центральних і північних областях — у 8 (12,5 %); у східних і південних областях — у 10 (15,6 %).
Діагноз А-Т було виставлено в середньому віці 6,2 року, коливання — від 1 до 16 років. Діагноз в 1-річному віці був встановлений у родинах, де вже були діти з А-Т. Середній вік затримки встановлення діагнозу — 5 років.
У більшості пацієнтів (50/87,7 %) першою клінічною ознакою захворювання була атаксія, середній вік дебюту якої становив 16,4 місяця, коливаючись від 6 місяців до 3 років. Лише в поодиноких випадках першими проявами були телеангіектазії або інфекції — респіраторного тракту чи сечовидільних шляхів.
Атаксія спостерігалася в усіх пацієнтів. У 82,1 % дітей атаксія проявилася до 2-річного віку. Усі пацієнти були консультовані неврологом. Зазвичай початковими діагнозами у дітей з А-Т були: атаксичний синдром з порушенням ходьби і координації, затримка статокінетичного розвитку, міотонічний синдром, астеноневротичний синдром, статокінетична недостатність, прогресуюче нервово-дегенеративне захворювання із статичною та динамічною атаксією, дитячий церебральний параліч. В однієї дитини помилково було виставлено синдром Сільвера — Рассела.
Дизартрія спостерігалася у 33 (84,6 %) дітей, окорухова апраксія — у 29 (74,4 %), ністагм — у 16 (41,0 %) пацієнтів. Загалом 24 (61,5 %) дитини на момент спостереження втратили здатність самостійно пересуватись. Потребували інвалідного візка діти віком від 6 до 12 років, середній вік становив 7,9 року. Труднощі з ковтанням спостерігалися у 5 (12,8 %) дітей. Інтенційний тремор, міоклонії виявляли в окремих випадках у дітей після 15 років.
Дані про результати комп’ютерної томографії (КТ) чи магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку були доступні у 24 дітей з А-Т. Мозочкова атрофія або гіпоплазія спостерігалася у 8 (33,3 %) пацієнтів віком від 6 до 16 років, середній вік виявлення вказаних змін становив 10 років. Дифузні дегенеративні церебральні зміни були описані у 2 пацієнтів, ангіопатії виявлено також у 2 пацієнтів.
Другою типовою ознакою А-Т є телеангіектазії. Вони з’являлися в пацієнтів віком від 3 місяців до 12 років, в середньому в 4,1 року. На час спостереження у дітей найчастіше спостерігали одночасно очні і шкірні телеангіектазії (30/76,9 %), рідше виявляли лише телеангіектазії склер (9/23,1 %). Іноді телеангіектазії склер помилково сприймали за алергічний кон’юнктивіт.
Прогеричні шкірні ознаки (плями «кави з молоком», ділянки гіпопігментації, кератоз, атрофію шкіри) спостерігали у більшості пацієнтів (23/59 %).
Рецидивні інфекції мали місце у 32 (82,1 %) пацієнтів. Найчастіше відмічались синопульмональні інфекції: бронхіт — у 26 (66,7 %), пневмонія — у 18 (46,2 %), фарингіт/тонзиліт — у 12 (30,8 %) та синусити — в 11 (28,2 %). Рідше виявляли отити, стоматити, піодермію, ентероколіти та мікози. В поодиноких випадках мали місце бородавки, пієлонефрит, герпетична інфекція, контагіозний молюск. У 31 % пацієнтів рецидивні синопульмональні інфекції ускладнились бронхоектазами.
Онкологічні захворювання спостерігали у 8 (20,5 %) пацієнтів з А-Т. Переважала лімфома (6 випадків): 5 випадків неходжкінської лімфоми та 1 випадок лімфоми Ходжкіна. Лейкемія була виявлена в одного пацієнта, ще в одного — карцинома щитоподібної залози. Лейкемія та лімфома в усіх хворих розвинулися у віці до 10 років.
Недостатня вага спостерігалась у 29 (59 %) пацієнтів, серед яких в 11 (28,2 %) мала місце надмірно недостатня вага. Найнижчий показник z-значення становив –9. Затримка росту спостерігалась у 20 (35,1 %) пацієнтів.
Серед змін у загальному аналізі крові найчастіше спостерігали лімфопенію — у 28 (71,8 %). Лейкопенія виявлялась у 9 (23,1 %), анемія — у 8 (20,5 %).
Підвищений рівень АФП був виявлений у 36 (92,3 %) пацієнтів. Середній рівень АФП становив 152,0 МО/мл.
Імунологічні зміни найчастіше проявлялися зниженим рівнем імуноглобуліну (Ig) A — у 32 (82,1 %). Підвищений рівень IgМ мав місце у 23 (59 %) пацієнтів, знижені показники IgЕ — у 12 (30,8 %), IgG — у 10 (25,6 %) пацієнтів. Низькі показники рівнів IgА, IgG та високі показники IgМ у більшості пацієнтів спостерігалися вже в дебюті хвороби. Зміни показників субпопуляцій лімфоцитів найчастіше проявлялись зниженням рівнів CD4 (у 75,9 %), CD8 (у 65,5 %), CD3 (у 62,1 %) та CD19 (у 48,3 %).
Основними причинами смерті дітей з А-Т були інфекції (у 40,7 %) та онкозахворювання (у 25,9 %). У 33,3 % пацієнтів причину смерті з’ясувати не вдалося. Серед інфекційних захворювань найчастіше причиною смерті були пневмонії (у 29,6 %), в окремих випадках — сепсис і системний кандидоз.
Обговорення
Дослідження показало, що неврологічні прояви, зокрема атаксія, спостерігалися в усіх пацієнтів з А-Т; атаксія була першим симптомом, що найчастіше з’являвся у віці до 2 років. Наші результати співпадають з даними, описаними в інших дослідженнях [1, 3, 5, 11]. Телеангіектазія з’являлась дещо пізніше і також спостерігалась в усіх пацієнтів. Однак окремі дослідники зазначають, що телеангіектазія може бути відсутня у деяких пацієнтів навіть при класичному перебігу захворювання [1]. Нейровізуалізація не виявила атрофію мозочка або гіпоплазію в перші роки життя дітей. Зміни на МРТ або КТ з’явилися у віці приблизно 10 років, що співпадає з літературними даними [1, 18].
Рецидивні синопульмональні інфекції були третьою важливою характерною ознакою інфекції. Саме вони часто призводили до незворотних ускладнень, зокрема бронхоектазів, та були найчастішою причиною смертності дітей з А-Т.
Серед показників загального аналізу крові найбільше діагностичне значення мала лімфопенія [1, 11], яка виявилася у 71,8 % пацієнтів з А-Т, що співпадає з результатами інших досліджень [19].
Високий рівень АФП є однією з основних лабораторних особливостей A-T. Загалом у 92,3 % обстежених пацієнтів спостерігався підвищений рівень АФП. Наше дослідження продемонструвало позитивну кореляцію між рівнем АФП та віком, про що також повідомляли інші науковці [20]. Імунологічний профіль обстежених пацієнтів відповідав літературним даним [1, 10, 11, 21].
Наше дослідження показало, що основною причиною смертності були інфекції (40,7 %), а також онкопатологія (25,9 %). Хоча на сьогодні ми не можемо вплинути на розвиток неврологічної симптоматики у пацієнтів з А-Т, проте можемо частково корегувати імунний статус та контролювати інфекційні процеси шляхом замісної терапії імуноглобулінами та профілактичних курсів антибактеріальної терапії. Тому вчасна діагностика захворювання залишається надзвичайно актуальною.
Ключова роль у вчасній діагностиці А-Т належить лікарям-неврологам, адже саме до них вперше потрапляють та тривалий час спостерігаються такі хворі. Важливо звертати увагу на лабораторні показники в усіх пацієнтів з атаксією. Проведення загального аналізу крові, визначення рівня АФП, імуноглобулінів сироватки крові на сьогодні є доступними в багатьох медичних закладах. Наявність лімфопенії, підвищений рівень АФП, низькі показники IgA та високі показники IgМ можуть допомогти вчасно поставити діагноз ще до розвитку синопульмональних інфекцій чи їх ускладнень та малігнізації.
Ще один важливий аспект спостереження за дітьми з А-Т — підвищена чутливість до іонізуючого випромінювання. Тому при виборі методів нейровізуалізації перевагу необхідно надавати МРТ. Це ще раз підкреслює важливість вчасної діагностики А-Т для обрання безпечних методів обстеження й уникнення рентгенологічного опромінення. Відсутність даних за гіпоплазію чи атрофію мозочка у дітей на МРТ не виключає діагнозу А-Т. Дані знахідки можуть з’являтися в пізнішому віці.
В 1980–1984 роках для створення реєстру пацієнтів з А-Т у США було залучено більше тисячі лікарів-неврологів, імунологів і генетиків, що дало можливість визначити реальну частоту випадків А-Т.
Проблеми ранньої діагностики А-Т відзначають й інші дослідники [1, 2, 22–24]. Поширення знань про А-Т дало можливість покращити знання про захворювання у Франції та пришвидшити діагностику хвороби, хоча автори зазначають, що більшість діагнозів А-Т виставляється на рівні університетських лікарень [25].
Іншою причиною, що може покращити діагностику А-Т, є доступність генетичного тестування. На сьогодні генетичне дослідження А-Т проводиться в Інституті спадкової патології НАМН України, м. Львів. Для молекулярно-генетичної діагностики використовують 6 поширених мутацій АТМ-гена [26]. Повідомлялося, що серед обстежених 70 пробандів з клінічними ознаками А-Т у 8 було встановлено гетерозиготне носійство мутацій АТМ-гена, що свідчить про необхідність визначення спектра інших мутацій даного гена в нашій популяції для покращення діагностики захворювання.
У січні 2019 року Jeffrey Modell Foundation (JMF), США, ініціював пілотний проєкт безкоштовного генетичного дослідження для пацієнтів з клінічним діагнозом ПІД, у тому числі з А-Т [27]. JMF співпрацював з генетичною лабораторією Invitae, США, і панель тестування включала 207 генів ПІД. За результатами дослідження діагноз ПІД було підтверджено у 45 % пацієнтів, а лікування було змінено у 40 % з них. На сьогодні фонд планує розширити можливість безкоштовного генетичного тестування ПІД для країн з обмеженим доступом до генетичного обстеження.
Проте слід зауважити, що у разі відсутності можливості генетичного тестування чи отриманні негативного результату обстеження обмеженої кількості мутацій АТМ-гена діагностика А-Т може базуватися на клінічних даних. Відсутність генетичного діагнозу не повин-на стояти на заваді постановки діагнозу. Відповідно до ESID критеріїв для діагнозу А-Т необхідні такі ознаки [16, 17]:
— атаксія і щонайменше дві з таких ознак:
— телеангіектазія склер/шкіри;
— підвищений рівень альфа-фетопротеїну (у десять разів від верхньої межі норми);
— каріотип лімфоцитів, характерний для А-Т (транслокації 7;14);
— гіпоплазія мозочка на МРТ.
Лімфопенія та низькі показники IgA, субкласів IgG, підвищені показники IgМ, зниження субпопуляцій лімфоцитів, особливо CD4, також можуть допомогти в діагностиці.
Впровадження неонатального скринінгу тяжких комбінованих імунодефіцитів у низці країн світу показало нові можливість ранньої діагностики А-Т [2].
Висновки
За наявності атаксії у дитини на другому році життя лікар-невролог завжди повинен виключати атаксію-телеангіектазію (синдром Луї-Бар). Визначення рівня альфа-фетопротеїну в сироватці крові необхідно проводити всім дітям з атаксією. У разі підвищеного рівня альфа-фетопротеїну, а також за наявності частих синопульмональних інфекцій, лімфопенії дітей необхідно направляти на консультацію до лікаря-імунолога.
Проведення імунограми з визначенням рівня імуноглобулінів і субпопуляцій лімфоцитів може мати допоміжне значення для встановлення діагнозу А-Т. Вчасна діагностика захворювання дозволить попередити поліпрагмазію, уникнути призначення зайвих обстежень, які можуть нашкодити пацієнту, призначити адекватну терапію, направлену на попередження інфекційних ускладнень, що дасть змогу поліпшити якість і подовжити тривалість життя пацієнтів з А-Т.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Інформація про внесок авторів: Боярчук О.Р. — концепція і дизайн дослідження; Волоха А.П., Бондаренко А.В., Костюченко Л.В., Гільфанова А.М. — збір й обробка матеріалів; Боярчук О.Р., Бондаренко А.В. — аналіз отриманих даних, написання тексту.
Список литературы
1. Rothblum-Oviatt C., Wright J., Lefton-Greif M.A., McGrath-Morrow S.A., Crawford T.O., Lederman H.M. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet. J. Rare Dis. 2016. Vol. 11. № 1. P. 159. doi: 10.1186/s13023-016-0543-7.
2. Schoenaker M.H.D., Blom M., de Vries M.C., Weemaes C.M.R., van der Burg M., Willemsen M.A.A.P. Early diagnosis of ataxia telangiectasia in the neonatal phase: a parents’ perspective. Eur. J. Pediatr. 2020. Vol. 179. № 2. P. 251-256. doi: 10.1007/s00431-019-03479-5.
3. Nissenkorn A., Ben-Zeev B. Ataxia telangiectasia. Handb. Clin. Neurol. 2015. № 132. P. 199-214. doi: 10.1016/B978-0-444-62702-5.00014-7.
4. Boder E. Ataxia-telangiectasia: an overview. Kroc. Found. Ser. 1985. № 19. P. 1-63.
5. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J. Clin. Immunol. 2020. Vol. 40. № 1. P. 24-64. https://doi.org/10.1007/s10875-019-00737-x.
6. Swift M., Morrell D., Cromartie E., Chamberlin A.R., Skolnick M.H., Bishop D.T. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States. Am. J. Hum. Genet. 1986. Vol. 39. № 5. P. 573-583.
7. Евтушенко С.К. Неврология раннего детского возраста. К., 2016. 288 с.
8. Віничук С.М., Дубенко Е.Г. Нервовi хвороби. К., 2001. 684 с.
9. Shaikh A.G., Zee D.S., Mandir A.S., Lederman H.M., Crawford T.O. Disorders of Upper Limb Movements in Ataxia-Telangiectasia. PLoS One. 2013. Vol. 8. № 6. Е67042. doi: 10.1371/journal.pone.0067042.
10. Pearson T.S. More than ataxia: hyperkinetic movement disorders in childhood autosomal recessive ataxia syndromes. NY: Tremor Other Hyperkinet. Mov. 2016. Vol. 6. P. 368. doi: 10.7916/D8H70FSS.
11. Van Os N.J.H., Haaxma C.A., van der Flier M. et al. Ataxia-telangiectasia: recommendations for multidisciplinary treatment. Dev. Med. Child Neurol. 2017. Vol. 59. № 7. P. 680-689. doi: 10.1111/dmcn.13424.
12. Suarez F., Mahlaoui N., Canioni D. et al. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33. № 2. P. 202-208. doi: 10.1200/JCO.2014.56.5101.
13. Nissenkorn A., Ben-Zeev B. Ataxia telangiectasia. Handb. Clin. Neurol. 2015. № 132. P. 199-214. doi: 10.1016/B978-0-444-62702-5.00014-7.
14. Saunders-Pullman R., Raymond D., Stoessl A.J. et al. Variant ataxia-telangiectasia presenting as primary appearing dystonia in Canadian Mennonites. Neurology. 2012. Vol. 78. № 9. P. 649-657. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182494d51.
15. Termsarasab P., Yang A.C., Frucht S.J. Myoclonus in ataxia-telangiectasia. NY: Tremor Other Hyperkinet. Mov. 2015. Vol. 5. P. 298.
16. ESID Registry — Working definitions for clinical diagnosis of PID. 2018. 32 p.
17. Seidel M.G., Kindle G., Gathmann B. et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019. Vol. 7. № 6. P. 1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004.
18. Hoche F., Seidel K., Theis M. et al. Neurodegeneration in ataxia telangiectasia: what is new? What is evident? Neuropediatrics. 2012. Vol. 43. № 3. P. 119-129.
19. Nowak-Wegrzyn A., Crawford T.O., Winkelstein J.A., Carson K.A., Lederman H.M. Imunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia. J. Pediatr. 2004. № 144. P. 505-511. DOI: 10.1016/j.jpeds.2003.12.046.
20. Stray-Pedersen A., Borresen-Dale A.L., Paus E., Lindman C.R., Burgers T., Abrahamsen T.G. Alpha fetoprotein is increasing with age in ataxia-telangiectasia. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2007. № 11. P. 375-380.
21. Driessen G.J., Ijspeert H., Weemaes C.M. et al. Antibody deficiency in patients with ataxia telangiectasia is caused by disturbed B- and T-cell homeostasis and reduced immune repertoire diversity. J. Allergy Clin. Immunol. 2013. № 131. P. 1367-1375.
22. Eades-Perner A., Gathmann B., Knerr V., Guzman D., Veit D., Kindle G., Grimbacher B. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2004–06. Clinical & Experimental Immunology. 2007. № 147. P. 306-312. doi: 10.1111/j.1365-2249.2006.03292.x.
23. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T. et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol. Res. 2019. Vol. 67. № 4–5. P. 390-397. DOI: 10.1007/s12026-019-09103-w.
24. Boyarchuk O., Dmytrash L. Clinical Manifestations in the Patients with Primary Immunodeficiencies: Data from One Regional Center. Turkish Journal of Immunology. 2019. Vol. 7. № 3. P. 113-119.
25. Micol R., Slama L.B., Suarez F. et al. Morbidity and mortality from ataxia-telangiectasia are associated with ATM genotype. J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 128. № 2. P. 382-389.
26. Третяк Б.І., Макух Г.В., Кіцера Н.І., Костюченко Л.В., Акопян Г.Р. Молекулярно-генетичний аналіз поширених мутацій гена ATM у пацієнтів з підозрою на атаксію-телеангіектазію. Фактори експериментальної еволюції організмів. 2015. № 16. С. 251-254.
27. Quinn J., Modell V., Holle J. et al. Jeffrey’s insights: Jeffrey Modell Foundation’s global genetic sequencing pilot program to identify specific primary immunodeficiency defects to optimize disease management and treatment. Immunol. Res. 2020. https://doi.org/10.1007/s12026-020-09131-x.
