Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

«Practical Oncology» Том 4, №1, 2021

Back to issue

Optimal integration of CDK4/6 inhibitors for treatment of hormone receptor-positive metastatic breast cancer

Authors: Риспаєва Д.Е.
Лікарня ізраїльської онкології «LISOD», м. Київ, Україна

Categories: Oncology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті проведено аналіз ефективності нового класу препаратів — інгібіторів циклінзалежних кіназ CDK4/6 з розкриттям їх механізму дії. Описано загальні результати основних досліджень щодо палбоциклібу, рибоциклібу та абемациклібу* в першій і наступних лініях терапії HR-позитивного/HER2-негативного метастатичного раку молочної залози (РМЗ). Наведено профіль побічних ефектів затверджених інгібіторів CDK4/6. Показано, що комбінація інгібіторів CDK4/6 з ендокринною терапією дає перевагу у виживаності, можливості подолання гормонорезистентості та великі перспективи в поліпшенні клінічних результатів лікування гормон-рецепторпозитивного метастатичного РМЗ.

The paper analyzes the effectiveness of a new class of medications — CDK4/6 cyclin-dependent kinases inhibitors and discover the mechanism of its action. The article describes the general results of studies on palbociclib, ribociclib and abemaciclib* for the first- and subsequent-line of the therapy of HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer. The profile of adverse events of approved CDK4/6 inhibitors are considered. The combination of CDK4/6 inhibitors with endocrine therapy was shown to have benefits in survival, potentiality to reduce hormone resistance and great perspectives to improve clinical results of hormone receptor-positive metastatic breast cancer.


Keywords

метастатичний рак молочної залози; інгібітори CDK4/6; палбоцикліб; рибоцикліб; абемацикліб; ендокринна терапія; гормонорезистентність

metastatic breast cancer; CDK4/6 inhibitors; palbociclib; ribociclib; abemaciclib; endocrine therapy; hormone resistance

Вступ

Щороку у світі реєструється понад 1,7 млн нових випадків раку молочної залози (РМЗ) [1]. В Україні у 2018 році діагностовано понад 15 017 випадків інвазивного РМЗ і 5726 смертей від цього захворювання [2].
Приблизно у 60–80 % випадків РМЗ є гормон-рецепторпозитивним захворюванням (hormone receptor, HR) [3–5]. Гормональна терапія — це основний вид лікування таких пацієнтів. Поточними парадигмами лікування для HR-позитивного/HER2-негативного (HR+/HER2–) метастатичного РМЗ є послідовна гормональна терапія, таргетна і/або хіміотерапія, спрямовані на стабілізацію захворювання, продовження життя і підтримку якості життя пацієнта зі зменшенням симптомів, пов’язаних з пухлинами.
Ендокринна терапія РМЗ має у своєму арсеналі як антиестрогенні препарати, такі як тамоксифен, фульвестрант, так і такі, що пригнічують функцію естрогенів, — інгібітори ароматази (ІА) стероїдні (екземестан) і нестероїдні (анастрозол і летрозол).
Попри ці досягнення, наявність первинної (de novo, присутньої до лікування) або набутої (що розвинулася під час терапії) резистентності до ендокринної терапії залишається серйозною клінічною проблемою. Генетичні та біологічні дослідження раку, кількість яких збільшується, свідчать про важливу роль сигнальних шляхів PI3K/mTOR (phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin) і CDK4/6-Rb (cyclin-dependent kinase 4/6-retinoblastoma) в розвитку резистентності і використанні більш ефективних комбінацій для лікування HR+ підтипів РМЗ [6, 7]. Такі комбінації ендокринної терапії з еверолімусом (інгібітор mTOR) і новим класом препаратів інгібіторів циклінзалежних кіназ CDK4/6 швидко трансформували алгоритми поточного лікування гормонозалежного поширеного РМЗ.
Хоча чинні міжнародні рекомендації презентують важливі підходи і принципи для вибору лікування, послідовність ендокринної терапії поширеного РМЗ і найкращі стратегії використання інгібіторів CDK4/6 у першій і наступних лініях терапії залишаються нечіткими. Клініцисти повинні вирішити, коли потрібно використовувати інгібітори CDK4/6 (вони схвалені в першій і наступних лініях ендокринної терапії) і як організувати послідовність лікування після прогресування хвороби.
На сьогодні три інгібітори CDK4/6 — палбоцикліб, рибоцикліб і абемацикліб були схвалені Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) для лікування HR+/HER2– метастатичного РМЗ [8–10]. В Україні зареєстровано два із них — палбоцикліб (Ібранс) та рибоцикліб (Кіскалі).

Механізм дії інгібіторів CDK4/6

Клітинний цикл перебуває, як відомо, під суворим контролем і складається із чотирьох фаз: G1 (підготовка клітини до реплікації ДНК), S (синтез ДНК), G2 (підготовка до поділу), M (мітоз, тобто поділ хромосом, а потім і самої клітини) [11]. У певні моменти циклу відбувається перевірка готовності клітини до переходу в наступну стадію. В основних контрольних точках (у фазі G1, при переході з G1 у фазу S, при переході з фази G2 до мітозу, при переході з метафази мітозу в анафазу) просування клітинного циклу регулюється CDK, які стають активними під час зв’язування з білками циклінами. Зміна синтезу і руйнування різних циклінів забезпечує переходи і перебіг різних фаз клітинного циклу [12].
Ключовим регулятором переходу G1 — S є сигнальний шлях цикліну CDK4/6-Rb [11]. Під час активації мітогенними сигнальними шляхами цикліни D-типу зв’язуються з CDK4 або CDK6 (рис. 1A). Ці активні циклін-D-CDK4/6-комплекси здійснюють фосфорилювання білка Rb (retinoblastoma), в комплексі з яким перебуває транскрипційний фактор E2F [13]. Цей фактор вивільняється і містить транскрипції генів, які потрібні для синтезу ДНК, а також генів циклінів і CDK-кіназ, специфічних для наступної стадії циклу [11]. Пухлинний супресор Rb відіграє ключову роль у регуляції входження клітини з фази G1 у фазу S, що в кінцевому підсумку дає можливість клітині проходити клітинний цикл і ділитися (рис. 1A). Негативна регуляція клітинного циклу забезпечує затримку клітини на якійсь із його стадій, відому також як арешт клітинного циклу. Він необхідний, наприклад, для проведення репарації ДНК, якщо в ній виникли пошкодження.
Порушення регуляції клітинного циклу є невід’ємною та основоположною ознакою неопластичної клітини. В основі утворення пухлини лежить надлишкове розмноження певних клітин, відбувається збій у контролі клітинного циклу. Порушення балансу регуляторних молекул у вигляді надлишкової експресії циклінів і позитивної проліферації, що зберігається, робить контрольну точку G1 — S ідеальною терапевтичною мішенню [11, 12, 14]. Ця контрольна точка, як уже було викладено вище, суворо контролюється циклінами D-типу і CDK4/6 [15]. Селективні інгібітори CDK4/6 відключають кінази, які призводять до дефосфорилювання білка Rb (рис. 1Б), тим самим запобігають проходженню через контрольну точку G1 — S, спричиняючи зупинку клітинного циклу [13, 16, 17].
При HR+ РМЗ естроген стимулює експресію цикліну D і ендокринна монотерапія може бути поліпшена шляхом комбінування з інгібуванням CDK4/6 [13, 18]. Висхідний спрямований вплив на сигнальний шлях ER може знизити мітогенну сигналізацію, а спадний спрямований вплив на CDK4/6 може викликати зупинку клітинного циклу, що може бути ефективною стратегією лікування HR+ РМЗ [19].

Використання інгібіторів CDK4/6 у першій лінії терапії HR+/HER2– метастатичного РМЗ

Перевагу інгібіторів CDK4/6 у поєднанні з ІА як ефективного варіанта першої лінії терапії у пацієнтів з HR+/HER2– метастатичним РМЗ було вперше продемонстровано в II фазі клінічного випробування PALOMA-1/TRIO-18 і пізніше підтверджено в III фазі дослідження PALOMA-2 [8, 20]. PALOMA-1 включило 165 постменопаузальних пацієнток, які раніше не отримували системного лікування при запущеному захворюванні. У дослідженні було проведено порівняння комбінації палбоциклібу з летрозолом проти монотерапії летрозолом як терапії першої лінії. Застосування комбінації показало значне збільшення медіани виживаності без прогресування (ВБП) порівняно з самим летрозолом (20,2 проти 10,2 місяця; відношення ризиків (ВР) = 0,488; p = 0,0004) [8]. У наступному рандомізованому клінічному дослідженні III фази, PALOMA-2, аналогічна група з 666 пацієнтів була рандомізована в співвідношенні 2 : 1 для прийому комбінації палбоциклібу і летрозолу або монотерапії летрозолом [20]. І знову отримано дані щодо істотного поліпшення медіани ВБП при комбінації (ВР = 0,58; p < 0,001). Медіана ВБП була значно вищою (24,8 місяця) в групі, яка отримувала палбоцикліб і летрозол, порівняно з 14,5 місяця серед пацієнтів, які отримували терапію летрозолом. Крім того, частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) була вищою в групі з комбінацією: 42,1 % порівняно з 34,7 % в групі тільки летрозолу (p = 0,031) [20]. Підгруповий аналіз відповідно до факторів стратифікації (вісцеральне проти невісцерального захворювання, попередня ендокринна терапія порівняно з її відсутністю, безрецидивний період менше або більше ніж 12 місяців) підтвердив явну перевагу у всіх підгрупах [20]. Наступні оновлені дані (табл. 1) показали, що ця перевага ВБП продовжує зберігатися в групі з палбоциклібом (27,6 проти 14,5 місяця, ВР = 0,563; p < 0,0001) [21]. Успішні результати досліджень призвели до прискореного схвалення палбоциклібу FDA в 2015 році.
Рибоцикліб, інший інгібітор CDK4/6, був вивчений у декількох клінічних випробуваннях (програма MONALEESA) і в березні 2017 року схвалений FDA в поєднанні з летрозолом у першій лінії терапії у постменопаузальних жінок із HR+/HER2– метастатичним РМЗ [9]. У найостаннішому аналізі з медіаною спостереження 26,4 місяця (табл. 1) додавання рибоциклібу до стандартної ендокринної терапії демонструє ефективність комбінації (ЧОВ 54,5 % в комбінації проти 38,8 % з плацебо; ВБП 25,3 проти 16,0 місяця, ВР = 0,568; p < 0,0001) [22].
Абемацикліб є третім пероральним інгібітором CDK4/6, який структурно відрізняється від палбоциклібу і рибоциклібу, виявляючи велику селективність до CDK4. У лютому 2018 року FDA схвалило використання абемациклібу в поєднанні з ІА на підставі результатів дослідження III фази MONARCH 3, у якому абемацикліб порівнювався з плацебо в поєднанні з нестероїдним ІА у 493 постменопаузальних пацієнток з HR+/HER2– метастатичним РМЗ, які раніше не отримували системної терапії [10]. Остаточний аналіз ВБП мав медіану спостереження 26,7 місяця (табл. 1), і в пацієнтів у групі з абемациклібом відзначалося поліпшення ЧОВ (61,0 проти 45,5 %) і ВБП (28,18 проти 14,76 місяця, ВР = 0,540; p = 0,000002) [23].
Отже, інгібітори CDK4/6 в поєднанні з ІА були схвалені на підставі даних 3 досліджень ІІІ фази при поширеному РМЗ у першій лінії терапії: PALOMA-2, MONALEESA-2 і MONARCH 3 (табл. 1) [9, 10, 20].
Усі три інгібітори CDK4/6 демонстрували значне поліпшення ВБП і ЧОВ при додаванні до першої лінії ендокринної терапії порівняно зі стандартним лікуванням HR+/HER2– метастатичного РМЗ. Варто зазначити, що ці препарати ніколи не порівнювалися безпосередньо і вважаються еквівалентними за ефективністю [24]. Серед усіх інгібіторів CDK4/6 палбоцикліб був найбільш вивчений у клінічних випробуваннях у поєднанні з ендокринною терапією для лікування HR+/HER2– метастатичного РМЗ у постменопаузальних жінок.

Використання інгібіторів CDK4/6 у наступних лініях терапії HR+/HER2– метастатичного РМЗ

Кожен із трьох вищеназваних інгібіторів CDK4/6 був схвалений у пацієнтів, у яких розвинулося прогресування захворювання на попередній ендокринній терапії (табл. 2), на підставі результатів досліджень PALOMA-3, MONARCH 2 і MONALEESA-3 [25–27].
У разі прогресування захворювання при отриманні ад’ювантної ендокринної терапії або після звершення періоду часу ≤ 12 місяців з моменту його закінчення пацієнти можуть отримувати інгібітори CDK4/6 з фульвестрантом, оскільки вони будуть відповідати критеріям включення PALOMA-3 і/або MONARCH 2. 
У дослідженні PALOMA-3 отримано значне поліпшення медіани ВБП у пацієнтів, які отримували палбоцикліб + фульвестрант, проти лише фульвестранту (11,2 проти 4,6 міс.; ВР 0,50; p < 0,001) [25]. При медіані спостереження 44,8 міс. показаний абсолютний виграш 6,6 міс. ЗВ у комбінації з палбоциклібом [28]. Підгруповий аналіз (наявність або відсутність чутливості до попередньої ендокринної терапії, наявність або відсутність вісцерального метастатичного захворювання і менопаузальний статус) продемонстрував статистично значущий виграш 10 міс. у групі палбоцикліб + фульвестрант (39,7 проти 29,7 міс.; ВР 0,72) [28]. Перевага ЗВ спостерігалася у постменопаузальних пацієнток у групі з палбоциклібом (34,8 проти 27,1 міс.) як з вісцеральним (27,6 проти 24,7 міс.), так і з невісцеральним захворюванням (46,9 проти 35,4 міс.), хоча за відсутності вісцерального захворювання медіана ЗВ була довшою [28]. Крім того, важливо зазначити, що час від рандомізації до першого застосування хіміотерапії після прогресування захворювання був довшим у групі палбоцикліб + фульвестрант (17,6 міс.) порівняно з 8,8 міс. у групі плацебо-фульвестрант (ВР = 0,58; ДІ 0,47–0,73; p < 0,001).
Що стосується двох інших інгібіторів CDK4/6, то дані підтверджують активність комбінації рибоцикліб + фульвестрант і абемацикліб + фульвестрант (табл. 2).
Необхідно зазначити, що у пацієнтів, які отримували абемацикліб + фульвестрант у MONARCH 2, медіана ВБП була набагато триваліша, ніж у пацієнтів, які отримували палбоцикліб + фульвестрант в PALOMA-3. Можливі пояснення цих відмінностей в ефектах лікування стосовно як ВБП, так і ЗВ можуть бути пов’язані з відмінностями в характеристиках популяції пацієнтів, включених у дослідження. Пацієнти в MONARCH 2 отримували тільки одну попередню лінію ендокринної терапії, і 59 % отримували ад’ювантну гормонотерапію. Жоден пацієнт не отримував хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання. Тоді як майже половина пацієнтів, включених у PALOMA-3, отримували дві і більше лінії ендокринної терапії, і близько третини пацієнтів отримували хіміотерапію в умовах метастазування. Такі хворі, які отримували попереднє лікування, належали до популяції, більш резистентної до ендокринної терапії, й очікувано, що медіана ВБП буде зменшуватися зі збільшенням кількості ліній попередніх схем ендокринної терапії.
До появи інгібіторів CDK4/6 зазвичай у другій лінії використовувався фульвестрант, хоча клінічні дослідження, які демонструють ефективність фульвестранту в наступних лініях ендокринної терапії, проводилися до застосування інгібіторів CDK4/6 [31, 32]. 
Таким чином, для пацієнток, які отримували тільки ендокринну терапію (тамоксифен або ІА) в першій лінії терапії, опціями лікування другої лінії є комбінація на основі інгібіторів CDK4/6 + фульвестрант.

Що після інгібіторів CDK4/6? Шляхи подолання гормонорезистентності

Прогноз пацієнтів, захворювання яких прогресує на інгібіторах CDK4/6, залишається поки невідомим. Питання про те, чи потрібно продовжувати застосування інгібіторів CDK4/6 після прогресування, є ще однією сферою невизначеності.
Відповідно до міжнародних рекомендацій, зараз не варто продовжувати прийом того самого інгібітора CDK4/6 або переходити на інший інгібітор CDK4/6 після прогресування захворювання [33]. За деякими даними, екземестан можна розглядати як монотерапію після лікування інгібіторами CDK4/6 або зарезервувати для використання в наступній лінії разом з еверолімусом [34].
Краще розуміння механізмів резистентності матиме вирішальне значення у відповіді на такі питання. Було описано декілька різних механізмів резистентності при HR+/HER2– метастатичному РМЗ, що стало основою для подальших досліджень, спрямованих на поліпшення результатів ендокринного лікування [7].
Одним із визначальних клінічних досліджень було дослідження SOLAR-1 фази III, у якому пацієнти з HR+/HER2– метастатичним РМЗ були рандомізовані для отримання або алпелісибу (Piqray) і фульвестранту, або лише фульвестранту. Пацієнти були стратифіковані за статусом мутації PIK3CA. Результати показали, що ті, хто успадкував мутації PIK3CA, отримали значну клінічну користь від цієї комбінації [35].
Буде потрібно багато терапевтичних стратегій для подолання резистентних мутацій, які розвиваються після прогресування на інгібіторі CDK4/6. Кілька досліджень також підтвердили, що певні мутації ESR1, експресовані при метастатичному РМЗ, є постійно активними і наявні у пацієнтів із резистентністю до ендокринної терапії. Нині розробляється низка пероральних селективних деградерів естрогенних рецепторів (SERD), які можуть мати переваги перед фульвестрантом та показують ранні ознаки активності у пацієнтів з мутаціями ESR1 і в пацієнтів зі стійкістю до фульвестранту, що може призвести до поліпшення клінічних результатів [36–38].
На завершення хотілося б навести дані, отримані під час метааналізу понад 50 000 пацієнтів [39], у якому було показано, що жодна схема хіміотерапії чи ендокринної терапії не була кращою за комбінацію палбоцикліб + летрозол з точки зору ВБП. Паклітаксел у комбінації з бевацизумабом виявився єдиним клінічно значущим хіміотерапевтичним режимом, який був кращим, ніж палбоцикліб + летрозол, з точки зору частки пацієнтів, які досягли ЧОВ [39]. 
Отже, кілька альтернативних рішень можемо мати для подолання гормонорезистентності: це додавання еверолімусу, алпелісибу або інгібіторів CDK4/6, які є доведеними препаратами вибору.

Профіль безпеки інгібіторів CDK4/6

Порівняно з хіміотерапевтичними препаратами інгібітори CDK4/6 дають менше небажаних явищ (НЯ).
Режим дозування затверджених інгібіторів CDK4/6 різний (табл. 3). Так, палбоцикліб і рибоцикліб вимагають після 3-тижневого прийому 1-тижневу перерву, тоді як абемацикліб — єдиний інгібітор CDK4/6, який вводиться в режимі безперервного дозування.
Одним із найбільш частих гематологічних НЯ (табл. 3) є виражена нейтропенія під час прийому палбоциклібу [20] і рибоциклібу [22], і меншою мірою у разі прийому абемациклібу [23]. Дані про токсичність, отримані в результаті клінічних випробувань на основі палбоциклібу, показали, що у понад третини пацієнтів, які отримували палбоцикліб, виникла потреба у зниженні дози (40 % в PALOMA-1; 36 % в PALOMA-2; 34 % в PALOMA-3) через нейтропенію. Проте, хоча нейтропенія є поширеним НЯ, випадки фебрильної нейтропенії були дуже рідкісними (0 % в PALOMA-1, 0,9 % в PALOMA-3 і 1,5 % в MONALEESA-2) [40, 41]. У дослідженні MONALEESA-2 при застосуванні рибоциклібу в поєднанні з летрозолом у 50,6 % пацієнтів була редукція дози через побічні ефекти [9].
Середня тривалість нейтропенії 3–4-го ступеня становила приблизно 7 днів, і зазвичай вона минала після відміни препарату. І варто зазначити, що явища нейтропенії зменшувалися з наступними циклами, що свідчило про відсутність кумулятивної токсичності [41]. Наслідки мієлосупресії, що виникають під час лікування палбоциклібом, відрізняються від тих, які пов’язані з мієлоабляцією, викликаною хіміотерапією [42], для якої характерний більш гострий початок нейтропенії і тривале пригнічення всіх ростків гемопоезу.
У більшості випадків нейтропенія, пов’язана з терапією інгібітором CDK4/6, швидко минає і ефективно регулюється за допомогою затримки циклу, переривання або зниження дози без рутинного використання G-CSF [41, 43]. Нейтропенія настає приблизно через 15 днів після першої дози або палбоциклібу, або рибоциклібу [12, 43], тому час проведення моніторингу пацієнта має вирішальне значення, особливо протягом перших двох циклів лікування. Рекомендації Американського товариства клінічної онкології передбачають, що розгорнутий клінічний аналіз крові необхідно досліджувати до початку терапії на основі інгібіторів CDK4/6, на початку кожного нового циклу лікування і на 14-й день циклів 1 і 2, потім рекомендується повторювати перед кожним 28-денним циклом і відповідно до клінічних показань [44]. Призначення палбоциклібу і рибоциклібу повинно проводитися за абсолютної кількості нейтрофілів не менше ніж 1000/мм3 першого дня кожного циклу.
Наявна схема клінічних дозувань і стратегія модифікації дози шляхом введення коротких періодів, вільних від палбоциклібу, забезпечує відновлення нейтрофілів без впливу на ефективність [41]. Тобто зміна дози не вплинула на ВБП, і зараз проводяться проспективні рандомізовані дослідження, щоб з’ясувати, чи може альтернативний режим дозування (тобто більш короткі періоди без палбоциклібу або щоденне застосування при низькій дозі) ще більше поліпшити ВБП і профіль переносимості палбоциклібу [45]. Серед інших НЯ була відзначена анемія 3–4-го ступеня у 5,4 % пацієнтів, які приймали палбоцикліб [20].
Поширеними негематологічними НЯ при прийомі інгібіторів CDK4/6 були втома, діарея, нудота і запор, і вони були переважно слабкого ступеня (табл. 3). За подібних профілів токсичності виняток становив абемацикліб, при застосуванні якого відзначені більш високі показники гастроінтестинальної токсичності, включно з діареєю 3-го ступеня [43]. Найчастішим негематологічним НЯ, характерним для всіх інгібіторів CDK4/6, була стомлюваність [9, 20].
Таке небажане явище, як подовження інтервалу QTc (> 450 мс), відзначено при прийомі рибоциклібу, і про нього не повідомлялося при лікуванні іншими двома інгібіторами CDK4/6 [9]. Подовження інтервалу QT третього ступеня є специфічним НЯ, яке було пов’язане з лікуванням рибоциклібом у дослідженні MONALEESA-3 [30], MONALEESA-2 [22] і MONALEESA-7 [46]. Отже, лікування рибоциклібом має включати частий моніторинг ЕКГ, і варто рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які симптоми, як-от: серцебиття або непритомність, блювання або діарея (ризик подовження інтервалу QTc збільшується при гіпокаліємії або гіпонатріємії). У комбінації з рибоциклібом іншими ключовими несприятливими подіями 3–4-го ступеня, що становлять особливий інтерес, були гепатобіліарні токсичні ефекти [30], і майже у 10 % пацієнтів, які отримували рибоцикліб, було підвищення рівня ферментів печінки [9].
Тромбоемболічні ускладнення, включно з тромбоемболією легеневої артерії, тромбозом глибоких вен, тромбозом підключичної вени і тромбозом порожнистої вени, були зареєстровані у незначної кількості пацієнтів, які отримували інгібітори CDK4/6 [43]. У дослідженні PALOMA-1 приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували палбоцикліб + летрозол, спостерігався тромбоемболічний синдром, а у PALOMA-3 — у менше ніж 2 % пацієнтів, які отримували палбоцикліб + фульвестрант, порівняно з відсутністю випадків у пацієнтів, які отримували тільки летрозол або фульвестрант [20, 25]. У MONALEESA-2 в групі рибоциклібу 0,6 % пацієнтів перенесли тромбоемболію легеневої артерії порівняно з відсутністю в групі плацебо [9]. Крім того, у випробуваннях MONARCH-2 і -3 майже 5 % пацієнтів, які отримували абемацикліб + фульвестрант, перенесли тромбоемболічні ускладнення порівняно з 0,9 % у групі плацебо [10].
Нещодавно FDA додало попередження до інформації про призначення всіх трьох інгібіторів CDK4/6 щодо ризику тяжкого запалення легень. FDA заявило, що цей ризик не має значного впливу на загальну терапевтичну користь цих препаратів, але клініцисти повинні консультувати пацієнтів щодо можливих ускладнень в легенях і необхідність повідомляти про будь-які нові або погіршення існуючих симптомів з боку легень [47].
Отже, підбиваючи підсумок щодо НЯ при застосуванні інгібіторів CDK4/6, можна зазначити, що всі вони мають сприятливий профіль безпеки і схожість між собою, хоча і демонструють різну толерантність. Гематологічні НЯ, виявлені при застосуванні інгібіторів CDK4/6, вважалися керованими й оборотними і зазвичай не асоціювалися з ускладненнями, а поширена нейтропенія не була пов’язана з розвитком інфекцій. Відмінності в профілі переносимості інгібіторів CDK4/6 виявлялися у меншому розвитку нейтропенії і більшій частоті діареї при застосуванні абемациклібу, меншій гепатотоксичності — палбоциклібу і можливості пролонгації інтервалу QT при використанні рибоциклібу.

Висновки

Поява інгібіторів CDK4/6 змінила алгоритм лікування HR+/HER2– метастатичного РМЗ. Усі три препарати включені до міжнародних рекомендацій NCCN [49]. Підгруповий аналіз показав клінічну користь додавання інгібіторів CDK4/6 і в першій, і другій лінії ендокринної терапії [50]. Комбінація інгібітора CDK4/6 та ІА ефективна навіть для жінок з вісцеральним захворюванням [51]. Від 45 до 60 % пацієнтів, включених в усі дослідження першої лінії, мали вісцеральне захворювання. Комбінація інгібітора CDK4/6 та ІА може розглядатися і тоді, коли потрібна швидка відповідь пухлини, з урахуванням стійкої ЧОВ (від 50 до 60 % в першій лінії). Це знайшло відображення в міжнародних протоколах, у яких рекомендують використання інгібіторів CDK4/6 при HR+ метастатичному РМЗ за наявності вісцеральних уражень, але не вісцерального кризу [33, 44].
Крім того, застосування інгібіторів CDK4/6 у комбінації з ендокринною терапією затримувало початок наступної хіміотерапії. Інгібітори CDK4/6 добре переносяться більшістю пацієнтів, і подовження ВБП може відтермінувати появу більш серйозних симптомів захворювання і відкласти час до наступної лінії терапії. Що довше може бути відкладено початок хіміотерапії, то довше пацієнти можуть уникати підвищеної токсичності, пов’язаної з цитотоксичними препаратами [21].
Поки залишаються невирішеними питання оптимального лікування після прогресування на інгібіторах CDK4/6 і маркерів, які пророкують їх терапевтичну користь, крім HR-позитивного статусу. Але спостережувана ефективність інгібіторів CDK4/6 у першій і наступних лініях ендокринної терапії дала змогу змінити поточні стратегії лікування.
Оптимізація лікування HR+/HER2– метастатичного РМЗ полягає в додаванні інгібіторів CDK4/6 до ендокринної терапії, що демонструє перевагу у виживаності без прогресування порівняно з ендокринною монотерапією. Й інший позитивний аспект такого підходу — це збільшення тривалості ендокринної терапії зі зменшенням резистентності до неї.
Конфлікт інтересів. Не заявлений. 
 
Отримано/Received 05.03.2021
Рецензовано/Revised 20.03.2021
Прийнято до друку/Accepted 02.04.2021

Bibliography

  1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J. Clin. 2017. 67(1). 7-30.
  2. Федоренко З.П. та ін. Бюлетень Національного канцер-реєстру України «Рак в Україні, 2017–2018». Київ, 2019.
  3. Nadji M. et al. Immunohistochemistry of estrogen and progesterone receptors reconsidered: experience with 5,993 breast cancers. Am. J. Clin. Pathol. 2005. 123(1). 21-7.
  4. Li C.I., Daling J.R., Malone K.E. Incidence of invasive breast cancer by hormone receptor status from 1992 to 1998. J. Clin. Oncol. 2003. 21(1). 28-34.
  5. Hess K.R. et al. Estrogen receptors and distinct patterns of breast cancer relapse. Breast Cancer Res. Treat. 2003. 78(1). 105-18.
  6. Dickson M.A. Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy. Clin. Cancer Res. 2014. 20(13). 3379-83.
  7. DeMichele A., Chodosh L.A. “Braking” the Cycle of Resistance in Endocrine Therapy for Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2015. 21(22). 4999-5001.
  8. Finn R.S. et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015. 16(1). 25-35.
  9. Hortobagyi G.N. et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2016. 375(18). 1738-1748.
  10. Goetz M.P. et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2017. 35(32). 3638-3646.
  11. Baker S.J., Reddy E.P. CDK4: A Key Player in the Cell Cycle, Development, and Cancer. Genes Cancer. 2012. 3(11–12). 658-69.
  12. Infante J.R. et al. A Phase I Study of the Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Ribociclib (LEE011) in Patients with Advanced Solid Tumors and Lymphomas. Clin. Cancer Res. 2016. 22(23). 5696-5705.
  13. Hamilton E., Infante J.R. Targeting CDK4/6 in patients with cancer. Cancer Treat. Rev. 2016. 45. 129-38.
  14. Murphy C.G., Dickler M.N. The Role of CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer. Oncologist. 2015. 20(5). 483-90.
  15. Shapiro G.I. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment. J. Clin. Oncol. 2006. 24(11). 1770-83.
  16. Kwapisz D. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. Breast Cancer Res. Treat. 2017. 166(1). 41-54.
  17. Ingham M., Schwartz G.K. Cell-Cycle Therapeutics Come of Age. J. Clin. Oncol. 2017. 35(25). 2949-2959.
  18. DeMichele A. et al. CDK4/6 inhibitor palbociclib (PD0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin. Cancer Res. 2015. 21(5). 995-1001.
  19. Finn R.S. et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009. 11(5). R77.
  20. Finn R.S. et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2016. 375(20). 1925-1936.
  21. Rugo H.S. et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res. Treat. 2019. 174(3). 719-729.
  22. Hortobagyi G.N. et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann. Oncol. 2018. 29(7). 1541-1547.
  23. Johnston S. et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019. 5. 5.
  24. Rossi V. et al. Should All Patients With HR-Positive HER2-Negative Metastatic Breast Cancer Receive CDK4/6 Inhibitor As First-Line Based Therapy? A Network Meta-Analysis of Data from the PALOMA 2, MONALEESA 2, MONALEESA 7, MONARCH 3, FALCON, SWOG and FACT Trials. Cancers (Basel). 2019. 11(11).
  25. Cristofanilli M. et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016. 17(4). 425-439.
  26. Sledge G.W. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J. Clin. Oncol. 2017. 35(25). 2875-2884.
  27. Slamon D.J. et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: –MONALEESA-3. J. Clin. Oncol. 2018. 36(24). 2465-2472.
  28. Turner N.C. et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2018. 379(20). 1926-1936.
  29. Sledg G.W. et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy — MO–NARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019.
  30. Slamon D.J. et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2020. 382(6). 514-524.
  31. Di Leo A. et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J. Clin. Oncol. 2010. 28(30). 4594-600.
  32. Chia S. et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J. Clin. Oncol. 2008. 26(10). 1664-70.
  33. Cardoso F. et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann. Oncol. 2018. 29(8). 1634-1657.
  34. Baselga J. et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2012. 366(6). 520-9.
  35. André F. et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2019. 380(20). 1929-1940.
  36. Hamilton E.P. et al. A First-in-Human Study of the New Oral Selective Estrogen Receptor Degrader AZD9496 for ER+/HER2(-) Advanced Breast Cancer. Clinical Cancer Research. 2018. 24(15). 3510-3518.
  37. Curigliano G. et al. Phase 1/1b study of novel oral selective estrogen receptor degrader (SERD) LSZ102 in combination with alpelisib (BYL719) in estrogen receptor-positive (ER plus), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) with progression on endocrine therapy (ET). Cancer Research. 2019. 79(4). 3.
  38. Dees E.C. et al. Dose-escalation study of G1T48, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), in postmenopausal women with ER+/HER2-locally advanced or metastatic breast cancer (ABC). Annals of Oncology. 2019. 30. 121.
  39. Giuliano M. et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2019. 20(10). 1360-1369.
  40. Verma S. et al. Palbociclib in Combination With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced Metastatic Breast Cancer: Detailed Safety Analysis From a Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Study (PALOMA-3). Oncologist. 2016. 21(10). 1165-1175.
  41. Spring L.M. et al. Clinical Management of Potential Toxicities and Drug Interactions Related to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Practical Considerations and Recommendations. Oncologist. 2017. 22(9). 1039-1048.
  42. Hu W. et al. Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies. Clin. Cancer Res. 2016. 22(8). 2000-8.
  43. Sammons S.L., Topping D.L., Blackwell K.L. HR+, HER2- Advanced Breast Cancer and CDK4/6 Inhibitors: Mode of Action, Clinical Activity, and Safety Profiles. Curr. Cancer Drug. Targets. 2017. 17(7). 637-649.
  44. Rugo H.S. et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J. Clin. Oncol. 2016. 34(25). 3069-103.
  45. ClinicalTrials.gov., Study comparing two different schedules of Palbociclib plus second line endocrine therapy in women with estrogen receptor positive, HER2 negative advanced/metastatic breast cancer. 2016, Available at https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT02630693. Accessed April 25, 2016.
  46. Im S.A. et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2019. 381(4). 307-316.
  47. Administration, U.F.a.D., FDA warns about rare but severe lung inflammation with Ibrance, Kisqali, and Verzenio for breast cancer. 2019.
  48. Barroso-Sousa R., Shapiro G.I., Tolaney S.M. Clinical Development of the CDK4/6 Inhibitors Ribociclib and Abemaciclib in Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2016. 11(3). 167-73.
  49. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer version 2, 2020.
  50. Gao J.J. et al. CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol. 2020. 21(2). 250-260.
  51. Turner N.C. et al. Clinical considerations of the role of palbociclib in the management of advanced breast cancer patients with and without visceral metastases. Ann. Oncol. 2018. 29(3). 669-680.

Back to issue