Мобильная версия

Международный неврологический журнал Том 17, №2, 2021

Педіатричний делірій при розладах аутистичного спектра. Клінічний і генетичний поліморфізм, зв’язок з онтогенетичними епілептичними енцефалопатіями, шизофренією, біполярним розладом

Авторы: Марценковський І.А., Марценковська І.І., Макаренко Г.В., Скрипник Т.О., Здорик І.Ф.
ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України», м. Київ, Україна

Рубрики: Неврология

Разделы: Клинические исследования

Психотичні симптоми діагностуються в 3–16 % підлітків і молодих дорослих з розладами аутистичного спектра (РАС) і викликають дискусії щодо їх етіопатогенетичної концептуалізації. У межах 7th Framework Programme: PsychGene «Copy Number Variation and Endophenotypes in Psychiatric Disorders, 2009–2012» після сканування геномів (GWAS) лабораторією deCODE genetics (Ісландія) виділені понад 40 тисяч рідкісних мутацій, які пов’язують з підвищенням ризику маніфестації психічних розладів у дитячому віці. У ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» протягом 2009–2012 років для проспективного дослідження відібрані 25 дітей дошкільного й молодшого шкільного віку (середній вік 78,0 ± 36,3 місяця) з РАС із 1q21.1, 15q13.3, 15q24, 2q24.3, 2p16.3, 16p11.2, 7q31.32, 22q13.3, 17p13, 4q35 синдромами та NEXMIF мутаціями на Х-хромосомі і 38 дітей (середній вік 48,0 ± 21,8 місяця) з варіантами поліморфізму локусів генів рецепторів серотоніну 2А (5HTR2A) і дофаміну (DRD2). До березня 2021 року (середня тривалість проспективного дослідження 127,2 ± ± 12,8 місяця) описані й досліджені 12 клінічних випадків психотичних розладів/делірію в пацієнтів з РАС та епілептичними нападами і 8 випадків РАС з окремими психотичними симптомами без порушень свідомості й епілептичних нападів. Досліджені й описані клінічні фенотипи SHANK3, NRXNT, NEXMIF енцефалопатій, інші складні варіанти первазивних розладів розвитку з психотичними симптомами, їх причинно-наслідковий зв’язок з епілептичними енцефалопатіями, шизофренією, біполярним розладом, розладами дефіциту уваги й гіперактивності. За результатами проспективного дослідження обговорюються терапевтичні стратегії. Пацієнти з епілептичними енцефалопатіями погано переносять терапію фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, атиповими антипсихотиками. Отримані нові докази можливої ефективності в таких пацієнтів терапії ламотригіном, невисокими дозами солей вальпроєвої кислоти, політерапії вальпроатами з ламотригіном і лакозамідом. При РАС із резистентними до протиепілептичних лікарських засобів епілептичними нападами, делірієм з кататонічними симптомами рекомендоване застосування бензодіазепінів (клоназепаму). При призначенні атипових антипсихотиків рекомендовані кветіапін та арипіпразол. Ці лікарські засоби ефективні в дітей і молодих дорослих з РАС при психотичних симптомах без розладів свідомості й кататонічних симптомів.

Психотические симптомы диагностируются у 3–16 % подростков и молодых взрослых с РАС и вызывают дискуссии об их этиопатогенетической концептуализации. В рамках 7th Framework Programme: PsychGene «Copy Number Variation and Endophenotypes in Psychiatric Disorders, 2009–2012» после сканирования геномов (GWAS) лабораторией deCODE genetics (Исландия) выделены более 40 тысяч редких мутаций, которые связывают с повышением риска манифестации психических расстройств в детском возрасте. В ГУ «НИИ психиатрии МЗ Украины» в течение 2009–2012 годов для проспективного исследования отобраны 25 детей дошкольного и младшего школьного возраста (средний возраст 78,0 ± 36,3 месяца) с РАС с 1q21.1, 15q13.3, 15q24, 2q24.3, 2p16.3, 16p11.2, 7q31.32, 22q13.3, 17p13, 4q35 синдромами и NEXMIF мутациями на Х-хромосоме и 38 детей (средний возраст 48 ± 21.8 месяцев) с вариантами полиморфизма локусов генов рецепторов серотонина 2А (5HTR2A) и дофамина (DRD2). К марту 2021 (средняя продолжительность проспективного наблюдения 127,2 ± 12,8 месяца) описаны и исследованы 12 клинических случаев психотических расстройств/делирия у пациентов с РАС и эпилептическими припадками и 8 случаев РАС с отдельными психотическими симптомами без нарушений сознания и эпилептических припадков. Исследованы и описаны клинические фенотипы SHANK3, NRXNT, NEXMIF энцефалопатий, другие сложные варианты первазивных расстройств развития с психотическими симптомами, их причинно-следственные связи с эпилептическими энцефалопатиями, шизофренией, биполярным расстройством, расстройствами дефицита внимания и гиперактивности. По результатам проспективного исследования обсуждаются терапевтические стратегии. Пациенты с эпилептическими энцефалопатиями плохо переносят терапию фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, атипичными антипсихотиками. Получены новые доказательства возможной эффективности у таких пациентов терапии ламотригином, невысокими дозами солей вальпроевой кислоты, политерапии вальпроатами с ламотригином и лакозамидом. При РАС с резистентными к противоэпилептическим лекарственным средствам эпилептическими припадками, делирием с кататоническими симптомами рекомендовано применение бензодиазепинов (клоназепама). При назначении атипичных антипсихотиков рекомендованы кветиапин и арипипразол. Эти лекарственные средства эффективны у детей и молодых взрослых с РАС с психотическими симптомами без расстройств сознания и кататонических симптомов.

Psychotic symptoms are diagnosed in 3–16 % of adolescents and young adults with autism spectrum disorder (ASD) and arouse the discussion about their etiopathogenetic conceptualization. Within the 7th Framework Program: PsychGene “Copy Number Variation and Endophenotypes in Psychiatric Disorders, 2009–2012”, after GWAS by the deCODE Genetics’ laboratory (Iceland), more than 40,000 rare mutations were identified that are associated with an increased risk of manifestation of mental disorders in childhood. During 2009–2012, 25 children of preschool and primary school age (mean age 78.0 ± 36.3 months) with ASD with 1q21.1, 15q13.3, 15q24, 2q24.3, 2p16.3, 16p11.2, 7q31.32, 22q13.3, 17p13, 4q35 syndromes and NEXMIF mutations on the X chromosome and 38 children (mean age 48.0 ± 21.8 months) with variants of serotonin 2A receptor gene loci polymorphism (5HTR2A) and dopamine (DRD2) were selected for prospective research in the State Institution “Research Institute for Psychiatry of the Ministry of Health of Ukraine”. By March 2021 (mean duration of longitudinal observations 127.2 ± 12.8 months), 12 clinical cases of psychotic disorders/delirium in patients with ASD and epileptic seizures and 8 cases of ASD with individual psychotic symptoms without impaired consciousness and epileptic seizures were described and studied. The clinical phenotypes of SHANK3, NRXNT, NEXMIF encephalopathies, other complex variants of pervasive developmental disorders with psychotic symptoms, their causal relationships with epileptic encephalopathies, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder have been investigated and described. From a prospective study, therapeutic strategies are discussed. Patients with epileptic encephalopathies do not tolerate therapy with phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, and atypical antipsycho-tics. New evidence has been obtained of the possible effectiveness of therapy with lamotrigine, low doses of valproic acid salts, polytherapy with valproate with lamotrigine and lacosamide in such patients. In ASD with epileptic seizures resistant to antiepileptic drugs, delirium with catatonic symptoms, the use of benzodia-zepines (clonazepam) is recommended. When prescribing atypical antipsychotics, quetiapine and aripiprazole are recommended. These drugs are effective in children and young adults with ASD with psychotic symptoms without impairment of consciousness or catatonic symptoms.

Ключевые слова

розлади аутистичного спектра; делірій; кататонічні симптоми; епілептичні енцефалопатії

расстройства аутистического спектра; делирий; кататонические симптомы; эпилептические энцефалопатии

autism spectrum disorders; delirium; catatonic symptoms; epileptic encephalopathy

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0713.17.2.2021.229894

Коморбідність розладів аутистичного спектра (РАС) з епілепсіями та іншими психічними розладами є поширеним варіантом клінічного фенотипу [1]. У пацієнтів з РАС протягом життя спостерігаються симптоми або часом виконуються діагностичні критерії інших психічних (гіперкінетичного, рекурентного або біполярного депресивного, обсесивно-компульсивного, тикозного) розладів і неврологічних (епілепсій) захворювань [2–4].

Психотичні симптоми діагностуються в 3–16 % підлітків і молодих дорослих з РАС і зазвичай викликають дискусії щодо їх етіопатогенетичної концептуалізації.

У МКХ-10 (World Health Organization, 2007) делірій визначено як етіологічно неспецифічний органічний церебральний синдром, що характеризується одночасним порушенням свідомості й уваги, сприйняття, мислення, пам’яті, психомоторної поведінки, емоцій, циклічності сну й бадьорості. Тривалість стану варіює, а ступінь тяжкості коливається від середнього до дуже тяжкого.

У МКХ-11 (World Health Organization, 2019) делірій (6D70) віднесено до групи нейрокогнітивних розладів. Відповідно до діагностичних критеріїв розлад характеризується: наявністю справжніх, переважно зорових, галюцинацій та ілюзій і, як наслідок, вторинним маяченням; наявністю емоційних (афективних) порушень, сенестопатій; ускладненим орієнтуванням у навколишньому середовищі, просторі, місці, дезорієнтацією в часі (сплутаністю). У той же час у пацієнта зберігається усвідомлення власної особистості й небезпек. Емоційний стан хворого залежить від змісту обманів сприйняття. Після виходу з делірію спостерігається часткова конградна амнезія (амнезуються реальні події і болючі спогади).

Згідно з діагностичними критеріями DSM IV і DSM-5 до основних ознак делірію належать: порушення свідомості (зниження ясності сприйняття навколишнього середовища), що супроводжується зниженою здатністю зосереджуватись, підтримувати або переключати увагу; порушення пізнавальної діяльності (наприклад, дефіцит пам’яті, дезорієнтація, порушення мовлення, порушення сприйняття), які не можуть бути пояснені деменцією, встановленою або такою, що розвивається. Порушення свідомості й пізнавальної діяльності розвиваються гостро (протягом короткого часу, зазвичай від декількох годин до декількох днів), і, як правило, їх тяжкість коливається протягом дня. Важливим діагностичним критерієм є наявність даних анамнезу, фізикального обстеження або лабораторних даних, які вказують на те, що порушення викликане прямими фізіологічними наслідками загального медичного стану, впливом одурманюючої речовини, вживанням ліків або декількома причинами.

Поширеність делірію серед дітей із критичними захворюваннями може сягати 20–30 %. Показники поширеності залежать від віку (частіше в дітей молодшого віку), тяжкості захворювання, лікарських засобів, при прийомі або припиненні прийому яких розвивається стан зміненої свідомості. Факторами ризику є когнітивні порушення й раніше перенесені епізоди делірію.

При епілепсіях можуть спостерігатися інтеріктальні, альтернативні, постіктальні психотичні розлади, зокрема деліріозні. Епілептичні енцефалопатії можуть супроводжуватися розладами загального розвитку (різко дизгармонійного аутистичного і гармонійного у вигляді інтелектуальної недостатності), можуть мати перебіг як із судомними, так і з безсудомними пароксизмами.

У літературі описані м’які психози при аутизмі, шизофренія з аутистичним преморбідом, випадки подвійної діагностики РАС з афективними й психотичними симптомами, дезінтегративні психози при аутизмі з кататонічними симптомами. У 0,6–3,4 % дітей з РАС після досягнення повноліття діагностується шизофренія. У 30–50 % випадків шизофренія, що маніфестує в дитячому віці, має преморбід у вигляді розладів аутистичного спектра [5–7].

Перекриття симптомів аутистичного й шизофренічного спектрів потрібно відрізняти від помилкової кваліфікації цих симптомів при клінічному оцінюванні, зокрема, при переході від обслуговування дитячою психіатричною службою до психіатричної мережі для дорослих. Наприклад, дефіцит соціальної комунікації, обмежена й повторювана поведінка, типова для РАС, можуть бути неправильно витлумачені психіатрами сервісів для дорослих як ознаки шизофренії. Своєрідні відчуття, про які повідомляють особи з РАС, часто помилково інтерпретуються як галюцинації, поведінку уникнення сенсорних подразників помилково інтерпретують як гебіфренну. Складності в розпізнаванні емоцій зумовлюють неправильне тлумачення дій і намірів інших людей, порушення емоційної когніції і соціальної перцепції належать до базових симптомів РАС, але також часто зустрічається при шизофренії. Труднощі з емоційною взаємністю, затримка мовленнєвого розвитку при РАС можуть бути неправильно кваліфіковані як притуплення афекту або алогія (бідність мовлення) при шизофренічному дефекті [8].

Як при шизофренії, так і при РАС можуть спостерігатися кататонічні симптоми, зокрема мутизм, стереотипне мовлення, повторювана поведінка, ехолалії, чудернацькі пози, манеризми, безцільне збудження й ригідність складно координованих рухів. Хоча нещодавні дослідження показали, що кататонія може виникати в пацієнтів з РАС, при епілепсіях з мезіальним склерозом, при автоімунних енцефалітах, більшість клініцистів розглядають ці симптоми як ранні симптоми ендогенно-процесуального захворювання, що створює значні діагностичні проблеми [9–13].

Проспективні дослідження дозволяють пов’язати певні варіанти РАС із психотичними симптомами, розладами свідомості, епілептичними нападами з окремими визначеними варіантами генетичного поліморфізму [14–17]. Дискусійним залишається питання щодо того, чи достатньо підстав для діагностики онтогенетичних епілептичних енцефалопатій при всіх варіантах генетичного поліморфізму в разі наявності клінічних фенотипів РАС з епілептичними нападами.

Група дослідників на чолі з Хрейнном Стефанссоном (H. Stefansson, deCODE genetics, Рейк’явік, Ісландія) пов’язали кілька поширених варіантів генетичного поліморфізму (MHC, TCF4 і Neurogranin) з РАС, шизофренією і біполярним розладом [18]. При подальших дослідженнях Стейсі Стейнберг, Сімоною де Йонг зі співробітниками з Ірландського консорціуму геноміки шизофренії до списку маркерів, пов’язаних із шизофренією, додали мутацію в гені VRK2 і TCF4 [19]. Пізніше Стейсі Стейнберг зі співробітниками після досліджень на великій вибірці підтвердили зв’язок з психозами синдрому 16p11.2 [20]. Описаний біомаркер знаходиться всередині локусу CNV гена, мутації якого багато експертів пов’язують з РАС [21–23].

Нещодавно робочі групи CNV and Schizophrenia Working Groups of the Psychiatric Genomics Consortium опублікували одне з найбільших на сьогодні досліджень впливу генетичного поліморфізму на маніфестацію психічних розладів. Значущі для всього геному докази були отримані для восьми хромосомних локусів: 1q21.1, 2p16.3 (NRXN1), 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальний 16p11.2, проксимальний 16p11.2 і 22q11.2. Висновки щодо геномів, що можуть розглядатися як предиктори афективних розладів, менш переконливі. Отже, найбільша кількість доказів важливості окремих варіантів генетичного поліморфізму в патофізіології психічних розладів стосується шизофренії [21]. Серед генів-кандидатів, пов’язаних з первазивними розладами розвитку, виділяють: SCARB2, TPPP, PDCD6, SEPT5, GP1BB, PI4KA, NPTX1, STCH, NRIP1, CXADR, SHANK3. Найбільше досліджені мікроделеції в 5, 17, 21, 22-й і дуплікації в 4-й і 22-й хромосомах [14–17, 24].

Дискусії фахівців викликає типологізація психотичних розладів у пацієнтів з РАС при епілептичних енцефалопатіях (деякі експерти розглядають РАС і психотичні розлади як варіанти фенотипу онтогенетичних епілептичних енцефалопатій, інші вважають, що потрібно говорити про коморбідність психозів, РАС та епілепсій). Виникає питання щодо того, чи існують певні визначені варіанти генетичного поліморфізму, з якими асоційовані фенотипи з поліморбідними первазивними розладами, чи правильніше говорити про полігенний генетичний поліморфізм, при якому типові й рідкісні генетичні мутації, діючи адитивно, створюють ризик для первазивних розладів розвитку й коморбідних психічних і неврологічних розладів.

Деякі експерти припускають можливість діагностики епілептичних енцефалопатій у 3–10 % пацієнтів з епілепсіями дитячого і юнацького віку залежно від форми і 5–50 % дітей з іншими розладами психіки. Вочевидь, має місце гіпердіагностика, проте заслуговують на увагу клінічні випадки, які підтверджують зв’язок РАС з епілептичними енцефалопатіями, шизофренією і біполярним розладом при певних варіантах генетичного поліморфізму [25–27].

Характеристика матеріалу та дизайн дослідження

У межах 7th Framework Programme: PsychGene «Copy Number Variation and Endophenotypes in Psychiatric Disorders, 2009–2012» після сканування геномів із використанням мікрочипів IllumanaHumanHap лабораторією deCODE genetics (Ісландія) були виділені понад 40 тисяч рідкісних мутацій, які зумовлюють підвищення ризику маніфестації психічних розладів у дитячому віці. Близько 1 % від усіх вивчених варіантів поліморфізму були відібрані для більш ретельних досліджень з використанням молекулярно-генетичних і цитогенетичних методів, які тривають [28–29].

У ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» протягом 2009–2012 років для подальшого проспективного катамнестичного спостереження були відібрані 25 дітей дошкільного і молодшого шкільного віку (середній вік 78,0 ± 36,3 місяця) з РАС і певними варіантами генетичного поліморфізму, з якими пов’язують ризик поліморбідності психічних і неврологічних розладів, підвищений ризик виникнення психотичних симптомів та епілептичних нападів протягом життя [22, 24, 30–38]. У когорту були включені діти з 1q21.1, 15q13.3, 15q24, 2q24.3, 2p16.3, 16p11.2, 7q31.32, 22q13.3, 17p13, 4q35 синдромами, мутаціями на Х-хромосомі гена фактора видовження і міграції нейритів (NEXMIF) (раніше KIAA2022). У конт-рольну групу були відібрані 38 дітей (середній вік 48,0 ± 21,8 місяця) з варіантами поліморфізму локусів генів рецепторів серотоніну 2А (5HTR2A) і дофаміну (DRD2). З цими варіантами генетичного поліморфізму пов’язують ризик тяжчого перебігу з афективними розладами, появи психотичних симптомів, психічного регресу, формування тяжкого дефіциту емоційної і соціальної когніції [39].

Проспективне дослідження включало моніторинг психічного розвитку й коморбідної симптоматики включених у дослідження пацієнтів протягом 8–10 років.

Генетичний поліморфізм рандомізованих дітей досліджували шляхом сканування геному (GWAS) із використанням мікрочипів IllumanaHumanHap лабораторію deCODE genetics у дітей з попередньо діагностованими РАС.

Діагностику РАС проводили за результатами стандартної діагностичної процедури, що включала проведення напівструктурованого інтерв’ю з батьками (Autism Diagnostic Interview Revised — ADI-R) і напівструктурованого оцінювання аутистичних форм поведінки дитини (Autism Diagnostic Observation Schedule — ADOS). Діагностику психотичних розладів, шизофренії, диференціальну діагностику з іншими психічними розладами проводили з використанням напівструктурованих інтерв’ю з батьками (Diagnostic Interview Kiddie-Sads — K-SADS) і DAWBA (Development and Well-being Assessment). Результати скринінгу доповнювали перевіркою відповідності наявних клінічних ознак психічного розладу в дитини діагностичним критеріям МКХ-10 і DSM-5.

Тяжкість психотичної симптоматики й покращення симптомів розладів у процесі психофармакологічного лікування оцінювали з використанням шкали загального клінічного враження (Clinica Global Impression-Severity Scale — CGISS), шкали позитивних і негативних симптомів (The Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS), скороченої психіатричної рейтингової шкали для дітей (Child Brief Psychiatri Rating Scale — BPRS-С). Для оцінки кататонічної симптоматики використовували рейтингову шкалу кататонії Буша — Френсіса (Bush-Francis Catatonia Rating Scale — BFCRS). Тяжкість і динаміку поведінкових розладів оцінювали з використанням контрольного списку відхилень поведінки (Abberant Behavioral Checklist, Second Edition — ABC-2).

Клінічну типологію психотичних симптомів, па-роксизмальних проявів, епілептичних нападів, вплив і побічні ефекти призначених антипсихотичних і протиепілептичних лікарських засобів оцінювали з використанням спеціальної облікової карти за даними медичної документації і анамнестичних даних, отриманих від батьків.

Для оцінки соціального функціонування й адаптивної поведінки рандомізованих осіб використовували шкалу соціальної реципрокності (Social Responsiveness Scale, Second Edition — SRS-2), контрольний список аномальної поведінки (Aberrant Behavior Checklist — ABC) і шкалу адаптивної поведінки Вайнленд (Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition — Vineland II).

Результати дослідження

До березня 2021 року (середня тривалість лонгітудинального спостереження 127,2 ± 12,8 місяця) описані й досліджені 12 клінічних випадків психотичних розладів (епізодів делірію) у пацієнтів основної групи з РАС і епілептичними нападами. У когорту випадків з відповідним варіантом клінічного фенотипу увійшли діти з 22q13.3, 2p16.3, 1q21.1, 15q13.3, 15q24.2q24.3, 16p11.2, 7q31.32, 17p13, 4q35 синдромами та NEXMIF енцефалопатією.

Описані три варіанти клінічної картини делірію в пацієнтів з РАС: 1) варіант психічного регресу із симптомами кататонії, гострою сплутаністю свідомості, фазними коливаннями афекту; 2) варіант із зоровими й слуховими галюцинаціями, психомоторним збудженням, афективними порушеннями (афектом тривоги, страху), гострим почуттєвим маяченням; 3) варіант з оніричними епізодами порушення свідомості, нічними кошмарами, кататоно-гебіфренною і шизоформною симптоматикою. У когорті дітей з РАС, включених у контрольну групу, описані фенотипи з транзиторними й поліморфними психотичними розладами без епілептичних нападів.

Нижче наведені 5 клінічних випадків РАС з епізодами делірію при різних варіантах генетичного поліморфізму.

РАС із психічною дезінтеграцією, розладами свідомості, епілепсією, біполярним розладом при генетичному поліморфізмі SHANK3 (синдром Фелана — Макдерміда)

Клінічний випадок 1 (юнак 2003 року народження із синдромом 22q13.3)

Сімейна історія дитини по лінії батька обтяжена випадком тяжкої розумової відсталості, по лінії матері не обтяжена психічними захворюваннями, розладами розвитку. Дитина від першої фізіологічної вагітності. Пологи на 38-му тижні гестації, стрімкі. Народився з ознаками гіпоксії. На нейросонограмі діагностовано правобічну кісту до 1,8 мм та ознаки вентрикулодилатації. Спостерігався неонатологом із затяжною жовтяницею новонароджених (1,5–2,0 місяця), м’язовою дистонією і гіпотонією, затримкою моторного розвитку (була кривошия, голівку почав тримати з 4 місяців, не рачкував, сидів з 8 місяців, стояв з опорою з 11 місяців, самостійна хода з 1 року 3 місяців). З 1 року 10 місяців до 2 років батьки зверталися по допомогу до дитячого невролога у зв’язку із затримкою мовленнєвого розвитку, стереотипною ігровою діяльністю (відчиняв-зачиняв двері, дверцята меблів, перебирав пальчики рук перед очима, помахував кистями рук, крутив колеса машинок, вишиковував предмети в ряд, дивився на них периферичним зором). У віці 2 років 6 місяців у ДУ «НДІ педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України» (відділенні дитячої психоневрології) діагностовано «дезінтегративний розлад дитячого віку, диспраксію розвитку», проводилася диференціальна діагностика з факоматозом. У віці 3 років у Харківському міжобласному центрі орфанних захворювань діагностовані розлад загального розвитку, сполучнотканинна дисплазія, гіпергомоцистеїнемія, загальне недорозвинення мовлення (ЗНМ) І рівня. Перші слова в хлопчика з’явилися після 3 років, до 4 років з’явилася проста аграматична фраза. У 4 річному віці вокалізації були простими фразами — аграматичними, завченими, ехолалічними, з мультиплікаційних фільмів.

У ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» спостерігається з 2009 року (із 6-річного віку). Після сканування геному лабораторією deCODE genetics (Ісландія) було встановлено 22q13.3 синдром (генетичний поліморфізм SHANK3), синдром Фелана — Макдерміда. З використанням діагностичних критеріїв МКХ-10 і DSM-5 у дитини діагностовано РАС. Клінічні ознаки первазивного розладу оцінювалися з використанням ADI-R і ADOS. При оцінюванні наявної аутистичної симптоматики з використанням ADOS у хлопчика встановлені порушення спілкування (7 балів); порушення соціальної взаємності (9 балів); порушення ігрової діяльності та організації дозвілля (4 бали); стереотипні форми поведінки й обмежені інтереси (6 балів). За результатами напівструктурованого інтерв’ю з батьками (ADI-R) встановлені якісні порушення соціальної взаємності (24 бали), комунікації (12 балів), стереотипні форми поведінки (10 балів). Ознаки первазивного розвитку в дитини з’явилися у віці до 36 місяців (5 балів).

Актуальний рівень розвитку хлопчика на час рандомізації в інституті при оцінюванні з використанням психоосвітнього профілю (PEP-R) відповідав віку 2 роки 9 місяців (відставання в розвитку 40,8 місяця) при зоні найближчого розвитку 3 роки 5 місяців. Пізнавальні функції на час обстеження були сформовані на 2 роки 7 місяців при зоні найближчого розвитку 3 роки 5 місяців (ІПР = 46), що свідчило про когнітивну недостатність, яка відповідає рівню помірної розумової відсталості.

Наслідування на час обстеження відповідало віку 2 роки 3 місяці при зоні найближчого розвитку 2 роки 10 місяців; перцепція була розвинута на 3 роки 2 місяці при низькій зоні найближчого розвитку. Дрібна моторика відповідала віку 2 роки 7 місяців при зоні найближчого розвитку 2 роки 11 місяців; велика моторика — 3 роки 2 місяці при зоні найближчого розвитку 3 роки 6 місяців; зорово-моторна координація — 3 роки 9 місяців при низькій зоні найближчого розвитку.

При оцінці за PEP-R мовленнєвий розвиток відповідав віку 2 роки 7 місяців при зоні розвитку 3 роки 2 місяці. Спостерігався регрес мовленнєвих навичок порівняно з 5-річним віком.

При оцінці за Vineland ІІ розуміння зверненого мовлення в 6-річної дитини відповідало 3 рокам, експресивні навички — 2 рокам 7 місяцям. Повсякденні індивідуальні навички були сформовані на 2 роки 4 місяці, домашні — 2 роки 8 місяців, соціальні навички відповідали віку 1 рік 8 місяців. Міжособистісні відносини були сформовані на 2 роки 2 місяці, ігрова діяльність — 2 роки 9 місяців, проблемно-вирішальна поведінка — 1 рік 9 місяців.

З 6 до 12 років життя в дитини спостерігалися відсутність прогресу мовленнєвого розвитку, регрес передумов шкільних навичок, посилилася гіперактивність, імпульсивність, рухові стереотипії, спостерігалися спалахи дратівливості з руйнівною поведінкою. У 7-річному віці в ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» діагностовано гіперкінетичний (F 90.1) та опозиційний (F 91.3) розлади поведінки. У 10-річному віці діагностовано гіперкінетичний розлад з помірною розумовою відсталістю й повторюваними рухами (F 84.4). З 12-го по 15-й роки життя періоди гіперактивності, дратівливості зі спалахами руйнівної поведінки змінювалися періодами апатії і розладів сну у вигляді безсоння, парасомній (епізодів нічних жахів), ранніх ранкових пробуджень. Проводилася диференціальна діагностика з біполярним розладом.

Протягом 9 років (з 6 до 15 років) пацієнт отримував TEACCH терапію (реабілітаційні тренінги за Шоплером), поведінкові втручання за системою прикладного аналізу поведінки (АBA-терапію), логопедичні й мотор-ні тренінги, заняття з використанням комунікаційної системи обміну зображеннями (PECS) з подальшим оцінюванням ефективності втручань з використанням шкали адаптивної поведінки (Vineland II) і різні психотропні лікарські засоби з наступним оцінюванням з використанням контрольного списку аномальної поведінки (ABC).

З 6 до 12 років у різні періоди життя проводилося лікування альфа-агоністами (гуанфацином, клонідином), атомоксетином, метилфенідатом без значущих ефектів або з короткочасним позитивним терапевтичним ефектом (при додатковій терапії рисперидоном) відносно проявів протестної поведінки, агресії та автоагресії. Терапія рисперидоном призначалася на нетривалі (1–3 місяці) проміжки часу, лікарський засіб відміняли у зв’язку з побічними ефектами (посиленням апетиту, набором ваги). З 12 до 15 років підліток отримував атомоксетин, солі вальпроєвої кислоти, арипіпразол, кветіапін. Монотерапія солями вальпроєвої кислоти, політерапія атомоксетином з аугментацією арипіпразолом, політерапія солями вальпроєвої кислоти з арипіпразолом, монотерапія кветіапіном дозволяли контролювати дратівливість, агресивну поведінку, розлади сну.

З 16 років порушення поведінки стали тяжчими, супроводжувалися спалахами агресії, кататонічними симптомами, безсонням, порушеннями сприйняття, що вимагало повторних госпіталізацій у психіатричний стаціонар (три госпіталізації протягом 2019–2020 років).

При оцінюванні з використанням Vineland ІІ на висоті психічного регресу при госпіталізаціях у 2019 році рівень комунікативних навичок становив 10–15 місяців, повсякденних навичок — 20–30 місяців, соціалізації — 6–9 місяців.

Антипсихотики (амісульприд, кветіапін, галоперидол) дозволяли контролювати агресивну поведінку й безсоння в пацієнта, але їх застосування супроводжувалось посиленням кататонічної симптоматики при оцінюванні за BFCRS, підвищенням рівнів креатинфосфокінази (1436 МО/л при нормі < 175 МО/л) і лактатдегідрогенази (841 ОД/л при нормі 200–480 ОД/л) (березень 2019 року). Бензодіазепіни зменшували симптоми кататонії, але збільшували тяжкість епізодів з вербальним і руховим збудженням, посилювали дез-

орієнтацію, розгубленість і безсоння (березень, вересень 2019 року). Солі вальпроєвої кислоти й карбамазепін не продемонстрували клінічної ефективності, їх застосування супроводжувалося виникненням ознак DRESS-синдрому (вересень 2019 року).

Терапевтичну ефективність під час двох госпіталізацій у 2019 році продемонструвала комбінована терапія арипіпразолом і клоназепамом. Пацієнт виписувався зі стаціонару з покращанням стану, частковою редукцією поведінкових розладів.

Напередодні останньої госпіталізації в листопаді 2020 року пацієнт виглядав сонливим і пригніченим, більшу частину дня перебував у ліжку, не реагував на оточуючих, вночі був активним, блукав по кімнаті, шукав їжу на кухні. Симптоми дратівливості й пригнічення чергувалися протягом дня. Надвечір посилювалась тривога, з’являлася рухова розгальмованість, періоди часу, коли підліток раптом безпричинно збуджувався, проявляв немотивовану агресію. Стани пригнічення з розладами сну, ранніми ранковими пробудженнями вимагали диференціальної діагностики з тяжким депресивним епізодом. Вирішальне значення для остаточної діагностики психотичного розладу (делірію з кататонічними симптомами) мали ознаки сплутаності свідомості. У підлітка спостерігалися як ознаки психічного регресу, зокрема випадки денного енурезу й енкопрезу, регрес навичок харчової поведінки, так і кататонічні симптоми. На висоті психотичного епізоду в психіатричному стаціонарі спостерігалися елементи каталепсії, рухового ступору, повторювана поведінка у вигляді гримас і химерних рухів.

Пацієнт отримував лікування арипіпразолом і клоназепамом, які продемонстрували короткочасний терапевтичний ефект: протягом двох тижнів зменшилися дратівливість, прояви агресії, але емоційні порушення — коливання настрою від апатії та пригнічення до неадекватно підвищеного настрою з пустотливістю, кривляннями, дезорієнтування, розгубленість і безсоння на призначену терапію значущо не реагували. Проводилася диференціальна діагностика з атиповим перебігом біполярного розладу. Було прийняте рішення про пробну терапію солями літію. Пацієнт отримував карбонат літію (1200 мг на добу; рівень літію в крові коливався в діапазоні 0,6–0,7 мЕкв/л, рекомендовано — 0,6–1 мЕкв/л), арипіпразол (20 мг на добу), мелатонін (9 мг на добу). Спостерігалася редукція психічних розладів протягом наступних 3 місяців: зникли ажитація, коливання настрою та активності протягом доби, поведінкові розлади, нормалізувався режим сну/бадьорості. Припинилися епізоди нетримання сечі й калу, відновилося дотримання гігієнічних навичок, харчової поведінки.

Через місяць після виписки зі стаціонару в січні 2020 року з причини нонкомплаєнтності пацієнта (скарги на головний біль, нудоту, тремор пальців рук після прийому лікарських засобі) підтримуюча терапія була переглянута. Замість солей літію було призначено ламотригін (150 мг на добу), продовжена терапія арипіпразолом (10 мг на добу). Призначена терапія добре переносилася, супроводжувалася подальшою редукцією поведінкових розладів, відновленням соціально-адаптивного функціонування до рівня, що мав місце до маніфестації психотичних розладів. При оцінюванні загального клінічного враження за шкалою тяжкості CGI-S показник зменшився з 7 до 5, за шкалою покращення CGI-I — з 7 до 1. При оцінюванні з використанням Vineland ІІ у січні 2021 року рівень комунікативних навичок становив 30 місяців, повсякденних навичок — 45 місяців, соціалізації — 40 місяців.

Клінічний випадок 2 (дівчина 2004 року народження із синдромом 22q13.3)

Дитина від ІІІ вагітності з токсикозом першої половини вагітності, пологи на 39-му тижні гестації, зі слабкістю пологової діяльності, тривалим безводним періодом. Після народження спостерігалися ознаки м’язової дистонії, гіпотонії (голівку почала тримати після 5 місяців, не переверталася, не рачкувала, почала сидіти з 1 року 6 місяців, пересувалася на колінах з опорою на руки, з піднятими догори стопами, самостійна хода після 2 років). До 1,5 місяця у дівчинки мали місце прояви затяжної неонатальної жовтяниці. Спостерігалася дитячим неврологом із синдромом м’язової гіпотонії, затримкою статокінетичного розвитку. Після двох років незграбно пересувалася, ходила сходами із підтримкою, приставним кроком, швидко втомлювалася при ході. До 5 років на прогулянках дівчинку возили на візочку. На грудному вигодовуванні до 1 року 6 місяців. У 6-місячному віці не вдалося ввести прикорм, випльовувала будь-яку їжу, окрім грудного молока. У подальшому розлади харчової поведінки посилилися, була перебірливою в харчуванні (вживала обмежений перелік продуктів: кукурудзяну й гречану молочні каші, приготовлені певним способом, певний різновид сухариків, чипси з паприкою, які мали певний зовнішній вигляд, в упакуванні з певним малюнком, один різновид дитячого сирка, йогурту, іноді могла з’їсти яйце чи шматок вареної ковбаси, уподобала сир, цибулю, натерту моркву та капусту, ніколи не їла жодних різновидів м’яса й риби). У віці 3 років 11 місяців логопедом діагностовано загальне недорозвинення мовлення І рівня. Перші слова з’явилися після 4 років, погано вимовляла низку звуків, були ознаки дизартрії. Фразове мовлення почало формуватися після 5 років, коли в мовленні дівчини з’явилися прості аграматичні фрази. У віці 5,5–6 років спостерігався прогрес рухових навичок: навчилася бігати, підніматися й спускатися сходами перемінним кроком, стрибала на двох ногах. Спостерігалася в обласному психоневрологічному диспансері з розладом загального розвитку (розладом аутистичного спектра), легкою розумовою відсталістю (IQ 57).

У ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» дитина спостерігається з 2011 року (із 7-річного віку). Після сканування геному лабораторією deCODE genetics (Ісландія) встановлено 22q13.3 синдром (генетичний поліморфізм SHANK3). З використанням діагностичних критеріїв МКХ-10 і DSM IV у дитини діагностовано дитячий аутизм з якісними порушеннями соціальної взаємності, комунікації, недорозвиненням рухових функцій (диспраксією розвитку), розладом рецептивного й експресивного мовлення (ЗНМ ІІ–ІІІ рівня), розладом мовленнєвої артикуляції (дизартрією розвитку), фазними порушеннями активності й уваги, вторинною когнітивною недостатністю (без розумової відсталості, розлад розвитку шкільних навичок) (IQ 71). Також було діагностовано синдром Фелана — Макдерміда, розлад харчової поведінки (F 84.8; F 50.8). Після введення в клінічну практику діагностичних критеріїв МКХ-11 і DSM-5 розлад харчової поведінки було кваліфіковано як обмежувальний розлад вживання їжі (ARFID).

У 2011 році при оцінюванні наявної аутистичної симптоматики з використанням ADOS у дівчинки встановлені порушення спілкування (7 балів); порушення соціальної взаємності (7 балів); порушення ігрової діяльності й організації дозвілля (2 бали); стереотипні форми поведінки й обмежені інтереси (5 балів). За результатами напівструктурованого інтерв’ю з батьками (ADI-R) встановлені якісні порушення соціальної взаємності (18 балів), комунікації (20 балів), стереотипні форми поведінки (9 балів). Ознаки первазивного розвитку в дитини з’явилися у віці до 36 місяців (5 балів).

При оцінюванні когнітивного функціонування з використанням дитячого варіанта тесту Векслера загальний показник IQ = 71 (вербальний IQ = 70, невербальний IQ = 70), що відповідало межовому інтелекту (зі зниженою здатністю до навчання без розумової відсталості).

При оцінці за Vineland ІІ розуміння зверненого мовлення в 7-річної дитини відповідало 4 рокам 6 місяцям, повсякденні індивідуальні навички були сформовані на 3 роки 2 місяці, домашні — на 4 роки 5 місяців, соціальні навички відповідали віку 3 роки 5 місяців. Міжособистісні відносини були сформовані на 3 роки 8 місяців, ігрова діяльність — 2 роки 9 місяців, проблемно-вирішальна поведінка — 2 роки 3 місяці.

Із 7 років дитина почала відвідувати загальноосвітній заклад (інклюзивне навчання). У першому класі були сформовані навички адаптивної поведінки в класі, але навички читання, письма, лічби формувалися із затримкою.

У віці з 8 до 12 років у дівчинки спостерігалися ознаки психічної дезінтеграції, посилилися розлади поведінки (поступово втратила інтерес до будь-якої пізнавальної діяльності, ігрової діяльності, спостерігався регрес набутих за перший рік навчання передумов шкільних навичок, поведінка стала імпульсивною, припинився прогрес у розвитку мовленнєвих навичок, проявляла агресію щодо інших дітей).

З 12 років дитина втратила нічну автономність сечовипускання, у неї з’явилися й повільно посилювалися порушення позної регуляції, погіршилася дрібна моторика (сиділа й стояла скоцюрбившись, незграбно, скособочено піднімалася сходами приставним кроком, розучилася розстібати ґудзики, шнурувати взуття, потребувала допомоги матері, незграбно пила рідину з кухля й користувалася ложкою, проливала вміст на себе, потребувала зовнішньої стимуляції для цілеспрямованої рухової активності). Психічну дезінтеграцію дитини розглядали в структурі синдрому Фелана — Макдерміда.

У січні 2017 року дитячим психіатром за місцем проживання в підлітка діагностовано дезінтегративний розлад дитячого віку (F 84.3). Була чутливою до запахів їжі, не їла їжу, яка мала відчутний запах, казала, що «їжа, руки матері, одежа матері смердять»). Полюбляла певні аромати, особливо косметичних і деяких миючих засобів, не харчувалася разом з іншими дітьми, членами родини, казала, що «від них смердить». Дотримувалася низки ритуалів і послідовностей, почала їсти виключно в ліжку, їжу брала руками, обнюхувала руки, ретельно їх мила, мацала зону геніталій, анального отвору, після чого обнюхувала пальці рук, подекуди робила це під час їжі. Порушився нічний сон, складно засинала, перед сном спостерігалися транзиторні розлади сприйняття, яких лякалася, кликала на допомогу.

З березня 2017 року в дівчини спостерігалося різке погіршення стану, стала дратівливою, імпульсивною, гіперактивною, спостерігався регрес навичок самообслуговування, спостерігалися безсоння, епізоди психомоторного збудження в нічні години, нетримання сечі й енкопрез, зорові й слухові омани сприйняття. Отримувала терапію рисперидоном, арипіпразолом, яку відміняли протягом тижня після появи несприятливих побічних ефектів (екстрапірамідних порушень, розладів ковтання, появи денного енурезу й енкопрезу).

У квітні — червні 2017 року перед сном, при пробудженні вночі і вранці в дівчини були зафіксовані гіпермоторні епілептичні напади у вигляді криків, бурхливих, хаотичних рухів тулуба, з катанням у ліжку, рухом ніг у вигляді педалювання. Не виключено, що окремі пароксизмальні епізоди спостерігалися й раніше. У ДУ «НДІ педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України» (відділенні дитячої психоневрології) проводилась диференціальна діагностика з парасомніями, конверсійними псевдоепілептичними нападами. На ЕЕГ при функціональному навантаженні з гіпервентиляцією (уже на 2-й хвилині) з’являвся транзиторний фокус епілептиформної активності в ділянках задньолобно-центральних полів кори мозку у вигляді спалахів епілептиформних, білатерально-синхронних хвиль з частотою 4–5 кол/с, а також розрядів епікомплексів «гостра хвиля — повільна хвиля» з максимальною амплітудою до 170–200 мкВ з явищами генералізації і залученням лімбічної системи мозку.

На підставі клінічної презентації в відділі психічних розладів дітей і підлітків ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» в підлітка були діагностовані кататонічні симптоми без повної картини кататонії (негативна оцінка за BFCRS, нормальний аналіз крові, зокрема на вміст м’язових ферментів) у структурі епілептичного психозу (епілептичного делірію).

Відповідно до встановленого діагнозу було розпочате лікування бензодіазепінами (гідазепамом 20 мг 3 рази на день, з поступовим збільшенням дози до 100 мг на добу). Після стабілізації дози бензодіазепіну гідазепам було змінено на клоназепам, розпочате лікування ламотригіном (повільна титрація дози лікарського засобу до 150 мг на добу). Протягом двох місяців пацієнтка відновила рухові здібності, нормальну поставу тіла, мовленнєві навички. Епілептичні пароксизми, порушення сну й випадки енкопрезу припинилися, зберігалося нічне нетримання сечі.

Позитивна динаміка психічного стану дівчини на терапії ламотригіном і клоназепамом зберігалася до листопада 2018 року. У кінці року посилилися психомоторне й мовленнєве збудження, дратівливість, спостерігалися рудиментарні транзиторні зорові галюцинації. Посилилася вибірковість у харчуванні, з’явилися захисні ритуали, пов’язані з прийомом їжі, були випадки блювання після годування в разі, коли батьки намагалися порушувати ригідні харчові вподобання й ритуали дівчини. Пацієнтка поступово втрачала вагу (втратила 6 кг за 6 місяців), індекс маси тіла (ІМТ) з 18,3 зменшився до 15,8. До терапії ламотригіном і клоназепамом була додана терапія оланзапіном (5–10 мг на добу), яка була відмінена через 10 днів у зв’язку з булімією і неприйнятною седацією, випадками енурезу й енкопрезу протягом дня. Терапія оланзапіном була замінена на терапію арипіпразолом (15–20 мг на добу). Протягом наступних 4 місяців спостерігалася редукція психотичних симптомів, дезорієнтування, припинилися епізоди психомоторного збудження, пацієнтка відновила вагу (ІМТ = 18,5). З огляду на погану переносимість терапії атиповими антипсихотиками й ризик формування залежності від бензодіазепінів дівчина була переведена на монотерапію ламотригіном (150 мг на добу).

У березні 2020 року в дівчини розпочалася нова хвиля психічної дезінтеграції з втратою рухових і мовленнєвих навичок, з’явилися кататонічні симптоми, гебі-френна поведінка, гетероагресивність і безсоння. Терапія ламотригіном (150 мг на добу) була продовжена, терапія арипіпразолом (10 мг на добу) і клоназепамом (0,9 мг на добу) була відновлена. Через тиждень лікування спостерігалося рухове й мовленнєве збудження з руйнівною поведінкою, сплутаністю свідомості, що вимагало госпіталізації до психіатричного відділення.

На основі клінічної схожості генетичного поліморфізму й клінічного перебігу у двох пацієнтів з 22q13.3 синдромом і гіпотези щодо коморбідності РАС при синдром Фелана — Макдерміда з атиповим біполярним розладом ми вирішили продовжити терапію арипіпразолом у дозі (20 мг на добу), а замість ламотригіну призначити лікування солями літію (карбонатом літію) у дозі 900 мг на добу. Рівень літію в сироватці крові протягом 3 місяців лікування коливався в діапазоні 0,6–0,8 мЕкв/л (рекомендована концентрація — 0,6–1 мЕкв/л).

До лютого 2021 року дівчина покращила поведінкові симптоми, протягом 10 місяців терапії поступово відновила мовленнєві, рухові навички, пізнавальні й комунікаційні здібності.

При оцінюванні в січні 2021 року загального клінічного враження за шкалою тяжкості CGI-S показник зменшився з 7 до 5, за шкалою покращення CGI-I — з 5 до 1. При оцінюванні з використанням Vineland ІІ рівень комунікативних навичок становив 48 місяців, повсякденних навичок — 68 місяців, соціалізації — 50 місяців.

РАС при фенотипі NRXNT енцефалопатії з тяжкими резистентними до терапії епілепсіями, руховими розладами, розладами спектра шизофреній

Клінічний випадок 3 (хлопчик 2008 року народження із синдромом 2p16.3)

Сімейна історія дитини по лінії батька обтяжена випадками затримки розвитку й розладом аутистичного спектра, брат батька — із затримкою розвитку й епізодом психотичних симптомів у пубертатному віці (були рудиментарні маячні ідеї, вважав, що «однокласник слідкує за ним і намагається поширювати інформацію про те, як він збуджується, спостерігаючись за дівчатами»). Від фізіологічної вагітності, термінових пологів на 40-му тижні гестації. Спостерігався неонатологом із затримкою моторного розвитку (голівку почав тримати з 3 місяців, сидів з 8 місяців, стояв з опорою з 11 місяців, самостійна хода з 1 року 2 місяців).

У ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» дитина спостерігається з травня 2009 року (з півторарічного віку), коли було діагностовано дитячий аутизм з якісними порушеннями комунікації, соціальної взаємності, стереотипними рухами (F.84.0).

При оцінюванні наявної аутистичної симптоматики з використанням ADOS у хлопчика були діагностовані порушення спілкування (6 балів); соціальної взаємності (8 балів); ігрової діяльності й організації дозвілля (3 бали), стереотипні форми поведінки й обмежені інте-реси (6 балів). За результатами напівструктурованого інтерв’ю з батьками (ADI-R) встановлені якісні порушення соціальної взаємності (15 балів), комунікації (16 балів), стереотипні рухи й форми поведінки (8 балів). З 1,5 до 2 років батьки скаржилися на затримку в дитини мовленнєвого розвитку (відсутність лепетного мовлення, відсутність реакції на звернене мовлення батьків), стереотипну рухову активність (розгойдувався вниз-угору з нахилом уперед, помахував кистями рук, немов крильцями, робив химерні рухи пальчиками рук перед очима, вишиковував предмети в рядочок за кольором чи розміром, дивився на них периферичним зором, схиливши голову).

Батьки здійснювали ранні втручання за Шоплером, дотримувалися дієтичних обмежень щодо продуктів з глютеном і казеїном.

Актуальний рівень розвитку хлопчика в лютому 2010 року (2 роки 3 місяці) при оцінюванні з використанням психоосвітнього профілю (PEP-R) відповідав віку 1 рік 7 місяців (відставання у розвитку 8 місяців) при зоні найближчого розвитку 5 місяців. Пізнавальні функції на час обстеження були сформовані на 2 роки при зоні найближчого розвитку 2 роки 4 місяці (ІПР = 70,3).

Після сканування геному лабораторією deCODE genetics (Ісландія) в 2011 році встановлено 2p16.3 синдром (генетичний поліморфізм NRXN1).

Перші слова у хлопчика з’явилися після 3 років, після 4 років з’явилася проста аграматична фраза з великою кількістю ехолалій. У 5-річному віці на фоні респіраторно-вірусного захворювання розвинувся генералізований тоніко-клонічний напад. Протиепілептична терапія призначена не була.

Інклюзивне навчання в загальноосвітній школі із 7 років. При скеруванні до першого класу дитячим психіатром за місцем проживання діагностовані розлад експресивного мовлення (F80.1), окремі порушення рецептивного й прагматичного мовлення (F80.8). Загальне недорозвинення мовлення II–III рівня. У 8-річному віці діагностовані змішані розлади шкільних навичок (читання, лічби, орфографії), загальне недорозвинення мовлення III рівня.

У 2018 році, у віці 10 років, підліток почав пред’являти скарги на спалахи невмотивованої тривоги, страху, які супроводжувалися слуховими (чув шум трактора в коридорі, писк пацюків під ліжком, голоси сусідів за стіною, за вікном), смаковими (заявляв, що в кімнаті смердить, випльовував їжу, коли починав її пережовувати), тілесними (скаржився на болі в животі, іноді з нудотою і блюванням, на те, що «шлунок перевертається, пульсує») обманами сприйняття. Сімейний лікар кваліфікував наявні пароксизмальні розлади як діенцефальні кризи (Е 23.3). У підлітка також спостерігалися аліментарні автоматизми у вигляді ковтальних, жувальних, смоктальних рухів, насильного висовування язика, облизування губ. Такі стани спостерігалися до декількох разів на день і були кваліфіковані дитячим неврологом, як ознаки подвійного діагнозу тикозного й обсесивно-компульсивного розладу (F 95.9, F 42.9). Отримував терапію альфа-адреноблокаторами (пропафеноном, доксазозином) і бензамідами (тіапридом) без значущого терапевтичного ефекту. Застосування 3-фенілпіролідилу (піроксану), зі слів батьків пацієнта, було ефективним, супроводжувалося майже повною редукцією пароксизмальних розладів.

Через місяць, у квітні 2018 року, пароксизмальні розлади поновилися, з’явилися спонтанні рухи кінцівками, «дивне мовлення» зі стереотипними вокалізаціями (проговорюванням окремих складів слів, слів, фраз, не пов’язаних з попередніми словами й змістом розмови), які порушували плавність мовлення й зміст висловлювань, спостерігався регрес шкільних навичок.

Знаходився на обстеженні й лікуванні в дитячому неврологічному відділенні. Проводилася диференціальна діагностика з розладом Туретта. Відсутність терапевтичної відповіді на терапію альфа-агоністами (інтунівом, 2–3 мг на добу), тіапридалом (тіапріланом, 300–500 мг на добу) дозволила виключити цей діагноз.

На електроенцефалограмі (ЕЕГ) — ознаки іритативних змін усієї поверхні мозку, ознаки неглибокої стовбурової дисфункції, переважно в мезодіенцефальних структурах мозку, посилення збудливості переважно таламічних і глибоких медіобазальних структур (більшою мірою лівої півкулі), посилення синхронізуючих впливів з боку каудальних відділів стовбура мозку, фокус специфічної епілептичної активності в лівій лобно-скроневій ділянці мозку.

У підлітка діагностована фокальна скронева епілепсія, призначена терапія леветирацетамом (1000–1500 мг на добу), яку пацієнт приймав нерегулярно.

На тлі терапії леветирацетамом з червня 2018 року в підлітка спостерігалася ремісія пароксизмальних станів. У грудні 2018 року поновилися аліментарні автоматизми у вигляді жувальних, смоктальних рухів, передмовленнєві автоматизми, які батьки описували як заїкування, і з’явилися складні парціальні напади, що характеризувалися змінами свідомості й поведінки. Під час нападів на тлі сутінково звуженої свідомості підліток кудись прагнув, тікав з дому, іноді під час бігу збивав предмети, наштовхувався на людей, які опинялися на його шляху. Такі стани тривали не більше ніж 5–7 хвилин і завершувалися станами амнезії.

На ЕЕГ (грудень 2018 року) на тлі помірної нейрофізіологічної незрілості кори головного мозку з явищами дезорганізації альфа-ритму спостерігаються ознаки стійких регіональних порушень біоелектричної активності мозку іритативно-пароксизмального характеру в ділянках лівих задньолобних, передньоскроневих і потиличних полів кори мозку. При функціональному навантаженні з гіпервентиляцією вже на першій хвилині проявляється транзиторний фокус епілептиформної і специфічної епілептичної активності в лівих лобно-передньоскроневих полях кори мозку у вигляді спалахів епілептиформних, білатерально-синхронних і латералізованих хвиль частотою 4–5 кол/с, а також розрядів латералізованих епікомплексів «гостра хвиля — повільна хвиля», з максимальною амплітудою до 200 мкВ, з явищами генералізації і залученням структур лімбічної системи мозку.

Проведена заміна терапії леветирацетамом на терапію вальпроатом. Початкова доза лікарського засобу становила 10–15 мг/кг/добу. Дозу лікарського засобу поступово збільшували на 5–10 мг/кг/добу кожні 2–3 дні до 20 мг/кг/добу. Вдалося домогтися зниження кількості аліментарних пароксизмів і передмовленнєвих автоматизмів більше ніж на 50 %, але зберігалися напади із сутінковим порушенням свідомості (1–2 рази на тиждень). Подальше збільшення дози солей вальпроєвої кислоти не проводилося через неприйнятні побічні ефекти (погіршення функцій печінки, підшлункової залози, системи згортання крові). Була призначена додаткова терапія лакозамідом (титрація зі 100 до 300 мг на добу). У лютому 2020 року досягнута ремісія пароксизмальних розладів. Відновив шкільне навчання.

У березні 2020 року під час карантину, зумовленого пандемією, на терапії солями вальпроєвої кислоти 20 мг/кг/добу, лакозамідом 200 мг на добу спостерігалися транзиторні обмани сприйняття, переважно у вечірні години: «бачив за вікном контур людини», відчував у квартирі та школі неприємні запахи, принюхувався до оточуючих, звинувачував їх у тому, що вони зіпсували повітря. У ДУ «НДІ психіатрії МОЗ України» діагностовано м’який психоз з рудиментарними зоровими й нюховими галюцинаціями. Отримував терапію солями вальпроєвої кислоти (20 мг/кг/добу), лакозамідом (200 мг на добу), додаткову терапію (аугментацію) рисперидоном у дозі 2–3 мг на добу. Терапію атиповим антипсихотиком переносив погано, був сонливим протягом усього дня, посилився апетит, протягом квітня і травня 2020 набрав п’ять кілограми ваги. У травні 2020 року посилилися порушення комунікації, погіршилася соціальна взаємність, став опиратися будь-пізнавальній діяльності, з’явилися стереотипії у вигляді гримас і химерних рухів, був переведений на домашню форму навчання.

У вересні 2020 року на фоні якісних порушень комунікації і соціальної взаємності став опиратися будь-якій пізнавальній діяльності, з’явилися стереотипії у вигляді гримас і химерних рухів, розмовляв сам із собою, виглядав переляканим, зашторював вікна, сидів у темряві, говорив, що «людина-привид погрожує йому, чув голос привида, його думки звучали в голові».

Проводилась диференціальна діагностика з дебютом параноїдної шизофренії в дитини з розладом аутистичного спектра; з епілептичним психозом (педіатричним делірієм) у підлітка з первазивним розладом розвитку. На висоті психотичного епізоду ми спостерігали психічну дезінтеграцію, епізоди сноподібного марення, симптоми кататонії (елементи каталепсії, воскової гнучкості, ступору, мутизму, негативізму, стереотипії у вигляді гримас і химерних рухів).

У грудні 2020 року госпіталізований у психіатричне відділення за місцем проживання, отримував терапію кветіапіном повільного вивільнення (повільна титрація з 200 до 600 мг на добу), солями вальпроєвої кислоти (35 мг/кг/добу), лакозамідом (300 мг на добу). Протягом двох тижнів отримував лікування бензодіазепінами (гідозепамом 30 мг 2 рази на день).

У лютому 2021 року виписаний зі стаціонару з діагнозом «інтеріктальний епілептичний психоз (делірій із шизоформною катотонічною і галюцинаторною симптоматикою) у пацієнта з фокальною лобно-скроневою епілепсію з простими та складними парціальними нападами, первазивним розладом розвитку» (F 05.8, F 84.8, G 40.2).

РАС при NEXMIF енцефалопатії з тяжкими резистентними до терапії епілепсіями, психотичними симптомами, розладами свідомості

Клінічні випадки 4 і 5 (хлопчики 2006 і 2007 років народження із синдромом NEXMIF)

В обох хлопчиків після сканування геному лабораторією deCODE genetics (Ісландія) у 2011 році діагностовано синдром KIAA2022 з мутацією на Х-хромосомі (енцефалопатію NEXMIF). Час подальшого лонгітудинального дослідження становить 9 років 6 місяців.

В обох дітей діагностовано атиповий аутизм з помірною розумовою відсталістю й онтогенетичною енцефалопатією. Генералізовані судоми в обох випадках з’явилися у віці від двох до трьох років. У більш пізньому віці, у 4 і 6 років, з’явилися міоклонічні напади й абсанси з міоклонією повік. У одного з хлопчиків також спостерігалися атонічні напади.

В обох дітей описані психотичні епізоди з обманами сприйняття, кататонічними симптомами, станами сплутаності свідомості (педіатричним делірієм).

Обидві дитини погано реагували на терапію фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, навіть при повільній титрації доз лікарських засобів спостерігалися гострі порушення когнітивного функціонування. Під час терапії фенобарбіталом в одного підлітка і карбамазепіном — в іншого посилилася дратівливість, з’явилися психотичні симптоми (епізоди сплутаної свідомості із зоровими й слуховими галюцинаціями, кататонічними симптомами). Терапія топіраматом в обох клінічних спостереженнях супроводжувалася посиленням сплутаності свідомості, посиленням деліріозної симптоматики. При титрації доз вальпроєвої кислоти посилювалася гіперкінетична симптоматика (непосидючість, рухова розгальмованість), з’являлися симптоми депресії (сльозливість, порушення сну з ранніми ранковими пробудженнями). Контроль над епілептичними нападами в одного пацієнта досягнуто на терапії клоназепамом, у другого — на політерапії солями вальпроєвої кислоти і ламотригіном, після курсів терапії стероїдами й бензодіазепінами.

Обидва пацієнти погано переносили терапію атиповими антипсихотиками, що призначалися для терапії поведінкових і психотичних розладів.

Обидві дитини продемонстрували терапевтичну відповідь на терапію солями вальпроєвої кислоти, ламотригіном, стероїдами, бензодіазепінами.

У контрольній групі, у яку включені діти з РАС і генетичним поліморфізмом рецепторів серотоніну 2А (5HTR2A) і дофаміну (DRD2), за результатами проспективних досліджень були рандомізовані й досліджені 8 дітей з РАС та окремими психотичними симптомами без порушень свідомості й епілептичних нападів. У 12 дітей контрольної групи діагностовані розлади з дефіцитом уваги й гіперактивністю, у 10 — епізоди рекурентної, у 4 — біполярної депресії. У 8 дітей конт-рольної групи протягом періоду контрольованого дослідження спостерігалися періоди часу від 2 до 16 місяців із зоровими й слуховими галюцинаціями, у 4 описані розлади мислення, надціннісно-маячні ідеї. У більшості дітей мала місце поліморбідність психотичних, гіперкінетичних та афективних розладів. Були, наприклад, описані фенотипи хронічного афективного розладу (дистимії) з наступним епізодом депресії з психотичними симптомами; посттравматичного стресового розладу з репереживаннями, обсесивно-параноїдними розладами мислення в підлітка з високофункціональним РАС, з подальшим посиленням гіперкінетичної симптоматики й наступним психотичним епізодом; РАС із посиленням симптомів вибіркового харчування, з подальшим формуванням обсесивно-параноїдних порушень мислення, появою депресивної і галюцинаторної симптоматики.

Усі діти контрольної групи з психотичними симптомами за результатами проспективного дослідження продемонстрували терапевтичну відповідь на лікування рисперидоном та арипіпразолом у середньотерапевтичних дозах.

Діти контрольної групи порівняно із загальною вибіркою дітей з РАС характеризувалися тяжчим дефіцитом емоційної і соціальної когніції.

Обговорення результатів

Результати довготривалого проспективного дослідження клінічного поліморфізму при окремих варіантах генетичного поліморфізму свідчать, що розлади аутистичного спектра, епілептичні напади, психотичні симптоми, рухові розлади, зокрема кататонічні симптоми, утворюють спектр варіантів клінічного перебігу поліморбідних розладів розвитку зі складним причинно-наслідковим зв’язком.

Клінічний поліморфізм РАС із психотичними симптомами може спостерігатися при взаємодії різних варіантів генетичного поліморфізму із середовищними факторами. Досліджені окремі фенотипи енцефалопатій розвитку, що відповідають певним генетичним синдромам. Окремі варіанти онтогенетичних енцефалопатій супроводжуються епілептичними нападами й можуть бути кваліфіковані як онтогенетичні епілептичні енцефалопатії. Значна частина РАС із розладами свідомості, галюцинаторно-маячними, кататонічними симптомокомплексами, епілептичними нападами утворюють спектр складних розладів розвитку з поліморбідними психічними розладами й епілепсіями при полігенному генетичному поліморфізмі. При таких варіантах генетичного поліморфізму типові й рідкісні генетичні мутації діють адитивно і створюють ризик для первазивних розладів розвитку, коморбідних психічних розладів і неврологічних захворювань.

Два клінічні випадки демонструють поліморбідність психічних розладів, що маніфестують протягом життя у пацієнтів з РАС при мікроделеціях гена SHANK3 (22q13.3 синдром). Для осіб із синдромом Фелана — Макдерміда властиві первазивні розлади розвитку з когнітивною недостатністю, м’язовою гіпотонією, диспраксією, загальним недорозвиненням мовлення. У підлітковому віці при цьому варіанті енцефалопатії розвитку можливі психотичні розлади.

Проспективні дослідження двох пацієнтів з 22q13.3 синдромом дозволили описати при цьому варіанті генетичного поліморфізму епізоди дезінтеграції з розладами свідомості й кататонічними симптомами. Ці розлади не виявили афінності до терапії антипсихотиками (амісульпридом, галоперидолом, кветіапіном), продемонстрували лише часткову терапевтичну відповідь на лікування арипіпразолом. що поставило під сумнів правомірність кваліфікації психотичних станів у пацієнтів як ознак дебюту шизофренії.

В одному з описаних випадків мікроделеції гена SHANK3 спостерігалася коморбідність клініки педіатричного делірію з кататонічними симптомами з лобною епілепсією. Досліджуючи перебіг психічних і неврологічних розладів у дівчини зі SHANK3 енцефалопатією, їх афінність до терапії ламотригіном, ми отримали докази того, що розлад свідомості в дівчини має причинно-наслідковий зв’язок з епілептичним процесом, а психічна дезінтеграція з катотонічними симптомами має бути кваліфікована як епізод епілептичного психічного регресу при епілептичній енцефалопатії розвитку.

У літературі наявні обмежені дані про можливу ефективність літію і комбінації арипіпразолу й клоназепаму при дезінтегративних психічних розладах зі сплутаністю свідомості (делірієм) і кататонічними симптомами в пацієнтів із синдромом Фелана — Макдерміда [12, 40]. У досліджених нами пацієнтів часткову терапевтичну ефективність під час двох госпіталізацій продемонструвала комбінована терапія арипіпразолом і бензодіазепіном (клоназепамом/гідазепамом). Значуща клінічна ефективність літію і ламотригіну в цих пацієнтів відповідає гіпотезі, що мікроделеція гена SHANK3 може бути асоційована з атиповим перебігом біполярного розладу в пацієнтів із психічною дезінтеграцією [41].

Результати опублікованих досліджень свідчать, що пацієнти з РАС при енцефалопатії SHANK3 більш чутливі до побічних ефектів психотропних лікарських засобів, ніж інші пацієнти з первазивними розладами розвитку [42]. Неефективність солей вальпроєвої кислоти й карбамазепіну при 22q13.3 синдромі може бути пояснена їх поганою переносимістю, появою неприйнятних побічних ефектів. Солі літію за результатами нашого лонгітудинального дослідження були ефективними при лікуванні гострих розладів, але їх застосування виявилося неприйнятним унаслідок побічних ефектів при тривалому застосуванні на етапі дозрівання ремісії.

Отже, солі літію і ламотригін можуть бути рекомендовані при лікуванні поліморбідних психічних розладів у пацієнтів з РАС при 22q13.3 синдромі. При поганій переносимості солей літію та антипсихотиків для лікування поліморбідних психічних розладів зі сплутаною свідомістю й кататонічними симптомами рекомендоване лікування комбінацією ламотригіну й арипіпразолу.

Інший описаний нами випадок генетичного поліморфізму зі складними гетерогенними делеціями на полюсі 2p16.3 відповідає описаному в літературі клінічному фенотипу NRXNT енцефалопатії з різко дисгармонійним загальним розвитком аутистичного спектра, тяжкими резистентними до терапії епілепсіями, з ранньою маніфестацією, шизофренією і шизоформними психозами [43–45].

У дитини з РАС і 2p16.3 синдромом протягом життя спостерігалася фокальна скронева епілепсія з інтеріктальним шизоформним епілептичним психозом. Не було досягнуто стабільної ремісії епілептичних нападів при лікуванні леветирацетамом і вальпроатами. При терапії вальпроатами не були досягнуті терапевтично-ефективні дози лікарського засобу через побічні ефекти з боку печінки, підшлункової залози, згортальної системи крові.

Ремісія епілептичних нападів при 2p16.3 синдромі була досягнута при призначенні комплексної терапії солями вальпроєвої кислоти та лакозамідом.

Клінічний фенотип цієї дитини також характеризувався перенесеним психозом із кататоно-гебіфренною і галюцинаторно-параноїдною симптоматикою, симптомами психічного автоматизму, епізодами психічної дезінтеграції з деліріозно-оніричною сплутаністю свідомості.

З урахуванням особливостей клінічного перебігу, патоморфозу клінічних симптомів протягом життя ми діагностували в дитини з 2p16.3 синдромом онтогенетичну епілептичну енцефалопатію із шизоформним психозом. Підліток погано переносив лікування атиповими антипсихотиками, найбільшу терапевтичну ефективність мало застосування комбінації бензодіазепінів з кветіапіном.

Дві дитини з епілептичною онтогенетичною NEXMIF енцефалопатією в нашому проспективному дослідженні продемонстрували клінічні фенотипи, подібні до описаних в літературі іншими авторами [38, 46]. Наведені клінічні випадки підтверджують зв’язок NEXMIF енцефалопатій з розладами аутистичного спектра з міоклонічно-атонічними нападами, абсансами, резистентними до протиепілептичної терапії. Також описані випадки NEXMIF енцефалопатій з РАС без епілептичних нападів.

Фенотипи NEXMIF енцефалопатії зустрічаються як у чоловіків, так і в жінок. Для чоловіків характерні тяжчі варіанти клінічного перебігу, з атиповим аутизмом (помірною і тяжкою розумовою відсталістю), епізодами делірію з психотичними симптомами, для жінок — нечутливість до протиепілептичного лікування.

Фенотипи РАС, пов’язані з поліморфізмом локусів генів рецепторів серотоніну 2А (5HTR2A) і дофаміну (DRD2), характеризуються поліморбідністю, маніфестацією різних психічних розладів і неврологічних захворювань у різні періоди життя. Досліджені клінічні випадки продемонстрували поліморбідність психотичних, дефіциту уваги та гіперактивності, рекурентної і біполярної депресії спектрів симптомів з відмінними причинно-наслідковими зв’язками між собою. Були, наприклад, описані фенотипи хронічного афективного розладу (дистимії) з наступним епізодом депресії з психотичними симптомами; посттравматичного стресового розладу з репереживаннями, обсесивно-параноїдними розладами мислення в підлітка з високофункціональним РАС, з подальшим посиленням гіперкінетичної симптоматики й наступним психотичним епізодом; РАС з посиленням симптомів вибіркового харчування, з подальшим формуванням обсесивно-параноїдних порушень мислення, появою депресивної і галюцинаторної симптоматики.

При генетичному поліморфізмі генів рецепторів серотоніну 2А (5HTR2A) і дофаміну (DRD2) типові й рідкісні генетичні мутації можуть діяти адитивно з іншими мутаціями, створюючи різні ризики для первазивних розладів розвитку та коморбідних психічних розладів і неврологічних захворювань.

Клінічні фенотипи описаних випадків характеризувалися значним поліморфізмом і можуть бути кваліфіковані, як випадки психозу (психотичних симптомів) при РАС. Усі діти контрольної групи з психотичними симптомами за результатами проспективного дослідження продемонстрували терапевтичну відповідь на лікування рисперидоном та арипіпразолом у середньотерапевтичних дозах, але характеризувалися тяжчим дефіцитом емоційної та соціальної когніції порівняно із загальним масивом дітей з первазивними розладами розвитку.

Обговорення також потребує зв’язок частини випадків РАС з психотичними симптомами й психотичними (кататонічними) симптомами з автоімунним енцефалітом. В одному з досліджень описані два тяжких випадки кататонії і делірію у хлопчиків з аутизмом, в одного з описаних пацієнтів також мала місце помірна розумова відсталість [11]. В іншому дослідженні розглядались випадки делірію з кататонічними симптомами при автоімунному енцефаліті. Двовимірний аналіз показав, що пацієнти з делірієм і кататонією частіше хворіли на вірусний енцефаліт, енцефаліт c антитілами проти NMDA рецепторів мозку та автоімунний енцефаліт NMDAR (–). Новоутворення головного мозку, субарахноїдальні крововиливи, гідроцефалія, епілепсія і церебральні судинні захворювання спостерігалися переважно в пацієнтів з делірієм без кататонії [13].

Висновки

1. Симптоми РАС, епілептичні напади, психотичні симптоми, рухові розлади, зокрема кататонічні симптоми, у педіатричній практиці утворюють спектр варіантів клінічного перебігу поліморбідних розладів розвитку зі складними причинно-наслідковими зв’язками між собою.

2. Проспективні дослідження дозволяють пов’язати певні фенотипи первазивного розвитку з низкою визначених варіантів генетичного поліморфізму.

2.1. Окремі варіанти онтогенетичних енцефалопатій при 22q13.3, 2p16.3, 1q21.1, 15q13.3, 15q24.2q24.3, 16p11.2, 7q31.32, 17p13, 4q35 синдромах супроводжуються епілептичними нападами, психотичними розладами (кататонічними симптомами, епізодами сплутаної свідомості).

2.2. Значна частина РАС з розладами свідомості, галюцинаторно-маячними, кататонічними симптомокомплексами, епілептичними нападами утворюють спектр складних розладів розвитку з поліморбідними психічними розладами та епілепсіями. Біологічною передумовою наведеного клінічного поліморфізму РАС є полігенний генетичний поліморфізм. При таких варіантах генетичного поліморфізму типові й рідкісні генетичні мутації діють адитивно і створюють ризик для первазивних розладів розвитку, коморбідних психічних розладів і неврологічних захворювань.

2.3. Отримані нові докази зв’язку SHANK3 і NRXNI енцефалопатій розвитку з біполярним, шизоафективним розладами, шизофренією.

3. РАС з делірієм і кататонічними симптомами можуть бути пов’язані з автоімунним енцефалітом. При РАС з делірієм і кататонією частіше, ніж при первазивних розладах без психотичних розладів, діагностують вірусний енцефаліт, енцефаліт c антитілами проти NMDA рецепторів мозку та автоімунний енцефаліт NMDAR (–). При новоутвореннях головного мозку, субарахноїдальних крововиливах, гідроцефалії, епілепсіях і церебральних судинних захворюваннях розлади свідомості (делірій) не супроводжуються кататонічною симптоматикою.

4. Діти з епілептичними енцефалопатіями з делірієм і кататонічними симптомами, що асоційовані з певними варіантами генетичного поліморфізму, погано переносять терапію фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном, атиповими антипсихотиками:

4.1. Отримані нові докази можливої ефективності в таких пацієнтів терапії ламотригіном, невисокими дозами солей вальпроєвої кислоти, політерапії вальпроатами з ламотригіном і лакозамідом.

4.2. При РАС із резистентними до протиепілептичних лікарських засобів епілептичними нападами, делірієм з кататонічними симптомами рекомендоване застосування бензодіазепінів (клоназепаму).

4.3. При призначенні атипових антипсихотиків перевагу рекомендується віддавати використанню кветіапіну й арипіпразолу. Ці лікарські засоби ефективні в дітей і молодих дорослих при психотичних симптомах без розладів свідомості й кататонічних симптомів.

5. Потрібні подальші дослідження клінічної типології і генетичного поліморфізму при складних варіантах РАС з епілептичними нападами й психотичними симптомами. Результати таких досліджувань можуть суттєво впливати на вибір лікарських засобів, прогноз перебігу, відповіді на призначене лікування й розвиток дитини.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

UA-LAMO-PUB-032021-039

Отримано/Received 08.02.2021

Рецензовано/Revised 26.02.2021

Прийнято до друку/Accepted 02.03.2021

Список литературы

1. Damiani S., Leali P., Nosari G. et al. Association of Autism Onset, Epilepsy, and Behavior in a Community of Adults with Autism and Severe Intellectual Disability. Brain Sciences. 2020. Vol. 10. № 8. P. 486.

2. Salpekar J.A., Mula M. Common psychiatric comorbidities in epilepsy: how big of a problem is it? Epilepsy & Behavior. 2019. Vol. 98. P. 293-297.

3. Pacheva I., Ivanov I., Yordanova R. et al. Epilepsy in children with autistic spectrum disorder. Children. 2019. Vol. 6. № 2. P. 15.

4. Tye C., Runicles A.K., Whitehouse A. J., Alvares G.A. Cha-racterizing the interplay between autism spectrum disorder and comorbid medical conditions: an integrative review. Frontiers in psychiatry. 2019. Vol. 9. Р. 751.

5. De Crescenzo F., Postorino V., Siracusano M. et al. Autistic symptoms in schizophrenia spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in psychiatry. 2019. Vol. 10. Р. 78.

6. De Giorgi R., De Crescenzo F., D’Alò G.L. et al. Prevalence of non-affective psychoses in individuals with autism spectrum disorders: a systematic review. Journal of clinical medicine. 2019. Vol. 8. № 9. Р. 1304.

7. Chandrasekhar T., Copeland J. N., Spanos M., & Sikich L. Autism, Psychosis, or Both? Unraveling Complex Patient Presentations. Child and Adolescent Psychiatric Clinics. 2020. Vol. 29. № 1. P. 103-113.

8. Chisholm K., Lin A., Armando M. Schizophrenia spectrum disorders and autism spectrum disorder. Psychiatric symptoms and comorbidities in autism spectrum disorder. Springer, Cham, 2016. P. 51-66.

9. Mazzone L., Postorino V., Valeri G., Vicari S. Catatonia in patients with autism: prevalence and management. CNS drugs. 2014. Vol. 28. № 3. P. 205-215.

10. Aziz S., Hendren R.L. Сatatonia in autism spectrum disorder in youth systematic review. International Journal of Autism & Related Disabilities. 2020. 34.

11. Schieveld J.N.M. Case reports with a child psychiatric exploration of catatonia, autism, and delirium. International review of neurobiology. 2006. Vol. 72. P. 195-206.

12. Serret S., Thümmler S., Dor E. et al. Lithium as a rescue therapy for regression and catatonia features in two SHANK3 patients with autism spectrum disorder. BMC psychiatry. 2015. Vol. 15. № 1. P. 1-6.

13. Juarez-Jaramillo A., Ramirez-Bermudez J., Gomez H. et al. Delirium With Catatonic Signs: A Neuropsychiatric Phenotype Associated With Autoimmune Encephalitis? 2020. 2243.

14. Xiong J., Chen S., Pang N. et al. Neurological diseases with autism spectrum disorder: role of ASD risk genes. Frontiers in Neuroscience. 2019. Vol. 13. P. 349.

15. Ishii A., Hirose S. New genes for epilepsy-autism comorbidity. Journal of Pediatric Neurology. 2017. Vol. 15. № 3. P. 105-114.

16. Steinman G., Mankuta D. Gene polymorphism in the genesis of autism. BAOJ Neurol. 2018. Vol. 4. № 2. P. 58-110.

17. Soler J., Fañanás L., Parellada M. et al. Genetic variability in scaffolding proteins and risk for schizophrenia and autism-spectrum disorders: a systematic review. Journal of psychiatry & neuroscience: JPN. 2018. Vol. 43. № 4. P. 223.

18. Stefansson H., Ophoff R.A., Steinberg S. et al. Genetic Risk and Outcome in Psychosis (GROUP). Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature. 2009. Vol. 460. № 7256. P. 744-747, doi: 10.1038/nature07229.

19. Steinberg S., de Jong S. et al. Common variants at VRK2 and TCF4 conferring risk of schizophrenia. Human molecular genetics. 2011. Vol. 20. № 20. P. 4076-4081.

20. Steinberg S., de Jong S., Mattheisen M. et al. Common variant at 16p11. 2 conferring risk of psychosis. Molecular psychiatry. 2014. Vol. 19. № 1. P. 108-114.

21. Degenhardt F. Copy number variants in psychiatric disorders. Personalized Psychiatry. Academic Press, 2020. P. 357-362.

22. Niarchou M., Chawner S.J., Doherty J.L. et al. Psychiatric disorders in children with 16p11. 2 deletion and duplication. Translational psychiatry. 2019. Vol. 9. № 1. P. 1-8.

23. Horev G. et al. Dosage-dependent phenotypes in models of 16p11. 2 lesions found in autism. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011. Vol. 108. № 41. P. 17076-17081.

24. da Silva Montenegro E.M., Costa C.S., Campos G. et al. Meta-Analyses Support Previous and Novel Autism Candidate Genes: Outcomes of an Unexplored Brazilian Cohort. Autism Research. 2020. Vol. 13. № 2. Р. 199-206.

25. Зенков Л.Р. и др. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии, аутизм и другие расстройства психического развития. Аутизм: наука и практика. По страницам журнала «Аутизм и нарушения развития» (2003–2014). 2014. С. 6-21.

26. Кирилова Л.Г., Мірошников О.О., Юзва О.О. Розлади аутистичного спектра в дітей раннього віку: еволюція поглядів та можливості діагностики (частина 1). Мінародний ендокринологічний журнал. 2020. Т. 16. № 4. С. 37-42.

27. Кирилова Л.Г., Мірошников О.О., Юзва О.О. Розлади аутистичного спектра в дітей раннього віку: еволюція поглядів та можливості діагностики (частина 2). Мінародний ендокринологічний журнал. 2020. Т. 16. № 5. С. 48-53.

28. Final Report Summary — PSYCHCNVS (Copy number variations conferring risk of psychiatric disorders in children. https://cordis.europa.eu/project/id/223423/reporting.

29. Голимбет В.Е., Корень Е.В Вариации числа копий в геноме — новая страница в в генетических исследованиях в области психиатрии: международный проект PsychCNVs. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. Т. 110. № 1. С. 107-109.

30. Zhou W.Z., Zhang J., Li Z. et al. Targeted resequencing of 358 candidate genes for autism spectrum disorder in a Chinese cohort reveals diagnostic potential and genotype – phenotype correlations. Human mutation. 2019. Vol. 40. № 6. Р. 801-815.

31. Blazejewski S.M., Bennison S.A., Smith T.H. et al. Neurodevelopmental genetic diseases associated with microdeletions and microduplications of chromosome 17p13.3. Frontiers in genetics. 2018. Vol. 9. Р. 80.

32. Huynh M.T., Lambert A.S., Tosca L. et al. 15q24. 1 BP4-BP1 microdeletion unmasking paternally inherited functional polymorphisms combined with distal 15q24. 2q24. 3 duplication in a patient with epilepsy, psychomotor delay, overweight, ventricular arrhythmia. European journal of medical genetics. 2018. Vol. 61. № 8. Р. 459-464.

33. Grabowski P.A.P., Bello A.F., Rodrigues D.L. et al. Deletion involving the 7q31-32 band at the CADPS2 gene locus in a patient with autism spectrum disorder and recurrent psychotic syndrome triggered by stress. Case reports in psychiatry. 2017. Vol. 2017.

34. Bernier R., Steinman K.J., Reilly B. et al. Clinical phenotype of the recurrent 1q21. 1 copy-number variant. Genetics in Medicine. 2016. Vol. 18. № 4. Р. 341-349.

35. Lowther C., Costain G., Stavropoulos D.J. et al. Delineating the 15q13. 3 microdeletion phenotype: a case series and comprehensive review of the literature. Genetics in Medicine. 2015. Vol. 17. № 2. Р. 149-157.

36. Basel-Vanagaite L., Goldberg-Stern H., Mimouni-Bloch A. et al. An emerging 1q21.1 deletion-associated neurodevelopmental phenotype. Journal of child neurology. 2011. Vol. 26. № 1. Р. 113-116.

37. Dibbens L.M., Mullen S., Helbig I. et al. Familial and sporadic 15q13.3 microdeletions in idiopathic generalized epilepsy: pre-cedent for disorders with complex inheritance. Human molecular genetics. 2009. Vol. 18. № 19. С. 3626-3631.

38. Stamberger H., Hammer T.B., Gardella E. et al. NEXMIF encephalopathy: an X-linked disorder with male and female phenotypic patterns. Genetics in Medicine. 2021. 23(2). 363-373.

39. Голимбет В.Е. Молекулярно-генетический полиморфизм и клиническая гетерогенность эндогенных психозов: Автореф. дис... д-ра биол. наук. М, 2003. 225 c.

40. Egger J.I.M., Verhoeven W.M., Groenendijk-Reijenga R. et al. Phelan-McDermid syndrome due to SHANK3 mutation in an intellectually disabled adult male: successful treatment with lithium. Case Reports. 2017. Vol. 2017. bcr-2017-220778.

41. Verhoeven W.M.A., Egger J.I.M., de Leeuw N. A longitudinal perspective on the pharmacotherapy of 24 adult patients with Phelan McDermid syndrome. European journal of medical genetics. 2020. Vol. 63. № 3. С. 103751.

42. Denayer A., Van Esch H., De Ravel Т. et al. Neuropsychopathology in 7 patients with the 22q13 deletion syndrome: presence of bipolar disorder and progressive loss of skills. Molecular syndromology. 2012. Vol. 3. № 1. Р. 14-20.

43. Alsubaie L., Aloraini T., Amoudi M. et al. Genomic testing and counseling: The contribution of next generation sequencing to epilepsy genetics. Annals of Human Genetics. 2020. Vol. 84. № 6. Р. 431-436.

44. Angione K., Eschbach K., Smith G. et al. Genetic testing in a cohort of patients with potential epilepsy with myoclonic-atonic seizures. Epilepsy research. 2019. Vol. 150. Р. 70-77.

45. Keller R., Basta R., Salerno L. et al. Autism, epilepsy, and synaptopathies: a not rare association. Neurological Sciences. 2017. Vol. 38. № 8. Р. 1353-1361.

46. Ogasawara M., Nakagawa E., Takeshita E. et al. Clonazepam as an Effective Treatment for Epilepsy in a Female Patient with NEXMIF Mutation: Case Report. Molecular Syndromology. 2020. Vol. 11. № 4. Р. 232-238.