Международный неврологический журнал Том 18, №3, 2022

Актуальність. На сьогодні утвердилися уявлення щодо асоціації рефрактерної атипової тригемінальної невралгії (РАТН) з герпесвірусними інфекціями, причому реалізуються різні механізми ураження ЦНС. Мета: діагностика герпесвірусних інфекцій при РАТН з оцінкою зв’язків між болем і мікробним агентом та вивченням ефективності противірусного лікування. Матеріали та методи. Терапію пройшли 95 осіб з РАТН (досліджувана група, ДГ). 31 хворий відмовився від лікування (контрольна група 1, КГ1). КГ2 — 32 здорові особи аналогічного віку і статі. Противірусна терапія: валацикловір 3 г/добу, рекомбінантний α2b-інтерферон 3 млн МО п/шк 1 раз на 2 доби 2 міс. Проводилася ПЛР лейкоцитів крові (HSV-1/2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8), визначалися сироваткові концентрації IgM, IgA, IgG до HSV-1/2, VZV (ІФА). Проводилася оцінка імунного статусу (проточна цитофлуориметрія, ІФА). Результати. Реактивована герпесвірусна інфекція — в 87 % випадків (р < 0,05; Z < Z0,05), VZV — у 33 %, HSV-1/2 — 23 %, EBV — 26 %, СMV — 7 %, HHV-6 — 25 %, HHV-7 — 42 %, HHV-8 — 2 % випадків. Відзначалися zoster (17 %) і herpes sine herpete (23 %), VZV-васкулопатія церебральних артерій (16 %), скроневий медіанний склероз (27 %), автоімунний енцефаліт (19 %), VZV-псевдопухлина (3 %), розсіяний склероз (21 %), цервікогенний біль (8 %), HHV-7-менінгомієліт (5 %), нейроваскулярний конфлікт (17 %), вірусний синусит (13 %), тромбоз кавернозного синуса (6 % випадків). Діагностовані мінорні імунодефіцити (85 % випадків; р < 0,05; Z < Z0,05): IgE (30 %), IgG1 (17 %), IgA (14 %), IgM (18 %), мієлопероксидази (21 %), NK (23 %), NKT (28 %), CD4+ Т-клітин (13 % випадків). Лікування ефективне щодо герпесвірусної інфекції (77 %) та болю (61 %) (р < 0,05; Z < Z0,05), малоефективне — щодо імунодефіцитів (26 % випадків; р > 0,05; Z > Z0,05). Висновки. РАТН асоційована з герпесвірусними інфекціями, які реактивуються у зв’язку з мінорними імунодефіцитами, а лікування валацикловіром та α2b-інтерфероном пригнічує герпесвіруси та зменшує інтенсивність болю.

Backgrounds. The notion of association of refractory atypical trigeminal neuralgia (RATN) with herpesvirus infections has been established, and various mechanisms of CNS damage are descibed. The purpose was the diagnosis of herpesvirus infections in RATN with assessment of the relationship between pain and microbial agent and study of the effectiveness of antiviral treatment. Materials and methods. 95 patients with RATN (study group, SG) were treated. 31 patients refused treatment (control group 1, CG1). CG2 — 32 healthy persons of the same age, gender. Antiviral therapy: valaciclovir 3 g/day, recombinant α2b-interferon 3 million IU s/c 1 time in 2 days 2 months. PCR of blood leukocytes (HSV-1/2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, ­HHV-7, HHV-8), serum concentrations of IgM, IgA, IgG to HSV-1/2, VZV (ELISA). Assessment of immune status (flow cytofluorimetry, ELISA). Results. Reactivated herpesvirus infection — in 87 % of cases (p < 0.05; Z < Z0.05), VZV — in 33 %, HSV-1/2 — 23 %, EBV — 26 %, CMV — 7 %, HHV-6 — 25 %, HHV-7 — 42 %, HHV-8 — 2 % of cases. Zoster (17 %) and herpes sine herpete (23 %), VZV-vasculopathy of cerebral arteries (16 %), temporal mesial sclerosis (27 %), autoimmune encephalitis (19 %), VZV-pseudotumor (3 %), multiple sclerosis (21 %), cervicogenic pain (8 %), HHV-7-meningomyelitis (5 %), neurovascular conflict (17 %), viral sinusitis (13 %), cavernous sinus thrombosis (6 % of cases) were noted. The minor immunodeficiencies (85 % of cases; p < 0.05; Z < Z0.05): IgE (30 %), IgG1 (17 %), IgA (14 %), IgM (18 %), myeloperoxidase (21 %), NK (23 %), NKT (28 %), CD4+ T cells (13 % of cases) were diagnosed. Treatment is effective for herpesvirus infection (77 %) and pain (61 %) (p < 0.05; Z < Z0.05), ineffective for immunodeficiency (26 % of cases; p > 0.05; Z > Z0.05). Conclusions. RATN is associated with herpesvirus infections and can be explaned by minor immunodeficiencies; treatment with valaciclovir and α2b-interferon suppresses herpesviruses and reduces pain.

валацикловір; α2b-інтерферон; імунотерапія

valaciclovir; α2b-interferon; immunotherapy

1. Федірко В.О., Васильєва І.Г., Кононенко В.В. [та ін.]. Больові синдроми в ділянці обличчя, голови, шиї, пов’язані з герпес-вірусами. Аннали Мечниківського Інституту. 2003. № 4–5. С. 60-66.
2. Adachi M. A case of Varicella zoster virus polyneuropathy: involvement of the glossopharyngeal and vagus nerves mimicking a tumor. AJNR. Am. J. Neuroradiol. 2008. Vol. 29(9). P. 1743-1745.
3. Almerigogna F., Fassio F., Giudizi M.G. et al. Natural killer cell deficiencies in a consecutive series of children with herpetic encephalitis. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2011. Vol. 24(1). P. 231-238.
4. Alper J., Seifert A.C., Verma G. et al. Leveraging high-resolution 7-tesla MRI to derive quantitative metrics for the trigeminal nerve and subnuclei of limbic structures in trigeminal neuralgia. J. Headache Pain. 2021. Vol. 22(1). P. 112.
5. Backström E., Chambers B.J., Ho E.L. et al. Natural killer cell-mediated lysis of dorsal root ganglia neurons via RAE1/NKG2D interactions. Eur. J. Immunol. 2003. Vol. 33(1). P. 92-100.
6. anovic T., Yanilla M., Simmons R. et al. Disseminated Varicella Infection Caused by Varicella Vaccine Strain in a Child With Low Invariant Natural Killer T Cells and Diminished CD1d Expression. J. Infect. Dis. 2011. 204(12). P. 1893-1901.
7. Biron C.A., Byron K.S., Sullivan J.L. Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells. N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 320(26). P. 1731-1735.
8. Bogduk N., Gavind J. Cervicogenic headache: an assessment of the evidence on clinical diagnosis, invasive tests, and treatment. Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. P. 959-968.
9. Cao J., Zhang X., Wang Z. et al. Effectiveness comparisons of antiviral treatments for Bell palsy: a systematic review and network meta-analysis. J. Neurol. 2021 Mar 5. Online ahead of print.
10. Carvalho Araújo B., Viana Baptista S., Mascarenhas L., Barros E. Maxillary Sinus Kaposi Sarcoma: Case Report in an –HIV-Negative Patient with Thymoma. Case Rep. Otolaryngol. 2017. Vol. 2017. 3263728. 
11. Chan J., Bergstrom R.T., Lanza D.C., Oas J.G. Lateral sinus thrombosis associated with zoster sine herpete. Am. J. Otolaryngol. 2004. Vol. 25(5). P. 357-360.
12. Eller J.L., Raslan A.M., Burchiel K.J. Trigeminal neuralgia: definition and classification. Neurosurg. Focus. 2005. Vol. 18(5). E3.
13. Engdahl E., Niehusmann P., Fogdell-Hahn A. The effect of human herpesvirus 6B infection on the MAPK pathway. Virus Res. 2018. Vol. 256. P. 134-141.
14. Farahani R.M., Marsee D.K., Baden L.R. et al. Trigeminal trophic syndrome with features of oral CMV disease. Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod. 2008. Vol. 106(3). e15-18.
15. Fedirko V. On pathogenesis of Cranial nerves hyperactive dysfunction syndrome. 13th European Congress of Neurosurgery, Glasgow (UK), September 2–7, 2007. P. 655-659.
16. Gilden D.H., Cohrs R.J., Hayward A.R. et al. Chronic varicella-zoster virus ganglionitis — a possible cause of postherpetic neuralgia. J. Neurovirol. 2003. Vol. 9(3). P. 404-407.
17. Guasp M., Landa J., Martinez-Hernandez E. et al. Thymoma and Autoimmune Encephalitis: Clinical Manifestations and Antibodies. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2021. Vol. 8(5). e1053.
18. Gujadhur A., Thomson N., Aung A.K. et al. CMV sinusitis in a HIV-negative renal transplant recipient. Transplantation. 2014. Vol. 97(9). e55-57.
19. Handa S., Keith D.A., Abou-Ezzi J., Rosèn A. et al. Neuropathic orofacial pain: Characterization of different patient groups using the ICOP first edition, in a tertiary level Orofacial Pain Clinic. Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. 2021 Jul 31. 4683. Online ahead of print.
20. Hüfner K., Arbusow V., Himmelein S. et al. The prevalence of human herpesvirus 6 in human sensory ganglia and its co-occurrence with alpha-herpesviruses. J. Neurovirol. 2007. Vol. 13(5). P. 462-467.
21. Jacobs B.M., Giovannoni G., Cuzick J., Dobson R. Systematic review and meta-analysis of the association between Epstein-Barr virus, multiple sclerosis and other risk factors. Mult. Scler. 2020. Vol. 26(11). P. 1281-1297.
22. Kallio-Laine K., Seppänen M., Aittoniemi J. et al. HLA-DRB1*01 allele and low plasma immunoglobulin G1 concentration may predispose to herpes-associated recurrent lymphocytic meningitis. Hum. Immunol. 2010. Vol. 71(2). P. 179-181. 
23. Krohel G.B., Richardson J.R., Farrell D.F. Herpes simplex neuropathy. Neurology. 1976. Vol. 26(6 PT 1). P. 596-597.
24. Li C.M.F., Chu P.P.W., Hung P.S. et al. Standardizing T1-w/T2-w ratio images in trigeminal neuralgia to estimate the degree of demyelination in vivo. Neuroimage Clin. 2021. Vol. 32. P. 102798.
25. Liu D.Y., Chen J.S., Lin C.Y. et al. Subcutaneous Peripheral Nerve Stimulation for Treatment of Acute/Sub-acute Herpes Zoster-related Trigeminal Neuralgia: A Retrospective Research. Clin. J. Pain. 2021. Sep 30. Online ahead of print.
26. Liu W., Pu B., Liu M. et al. Down-regulation of MAPK pathway alleviates TRPV4-mediated trigeminal neuralgia by inhibiting the activation of histone acetylation. Exp. Brain Res. 2021 Sep 9. Online ahead of print.
27. Magen E., Schlesinger M., David M. et al. Selective IgE deficiency, immune dysregulation, and autoimmunity. Allergy Asthma Proc. 2014. Vol. 35(2). e27-33. 
28. Mason A., Ayres K., Burneikiene S., Villavicencio A.T., Nelson E.L., Rajpal S. A novel case of resolved postherpetic neuralgia with subsequent development of trigeminal neuralgia: a case report and review of the literature. Case Rep. Med. 2013. 2013. 398513.
29. Merigan T.C., Gallagher J.G., Pollard R.B., Arvin A.M. Short-course human leukocyte interferon in treatment of herpes zoster in patients with cancer. Antimicrob. Agents Chemother. 1981. Vol. 19(1). P. 193-195.
30. Miranda C.M., Torres T.J.P., Larrañaga L.C., Acuña L.G. Meningomyelitis associated with infection by human herpes virus 7: report of two cases. Rev. Med. Chil. 2011. Vol. 139(12). P. 1588-1591. 
31. Mitrofanova L.B., Mitrofanov N.A., Shliakhto E.V., Koval’skiĭ G.B. Spinal osteochondrosis, mesenchymal dysplasia and herpes infection. Arkh. Patol. 2006. Vol. 68(6). P. 23-25.
32. Montano N., Rapisarda A. The role of neurovascular conflict in patients with multiple sclerosis and trigeminal neuralgia. Cephalalgia. 2021 Jul 13. 3331024211027359. Online ahead of print.
33. Nagel M.A., Niemeyer C.S., Bubak A.N. Central nervous system infections produced by varicella zoster virus. Curr. Opin. Infect. Dis. 2020. Vol. 33(3). P. 273-278.
34. Pate M.B., Smith J.K., Chi D.S., Krishnaswamy G. Regulation and dysregulation of immunoglobulin E: a molecular and clinical perspective. Clin. Mol. Allergy. 2010. Vol. 8. Р. 3.
35. Pazos-Añón R., Machado-Costa C., Farto E., Abreu J. Ramsay-Hunt syndrome complicated with cerebral venous thrombosis in an HIV-1-infected patient. Enferm. Infec. Microbiol. Clin. 2007. Vol. 25(1). P. 69-70.
36. Peñarrocha M., Bagán J.V., Alfaro A., Peñarrocha M. Acyclovir treatment in 2 patients with benign trigeminal sensory neuropathy. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2001. Vol. 59(4). P. 453-456.
37. Picado C., de Landazuri I.O. Spectrum of Disease Manifestations in Patients with Selective Immunoglobulin E Deficiency. J. Clin. Med. 2021. Vol. 10(18). P. 4160.
38. Pormohammad A., Azimi T., Falah F., Faghihloo E. Relationship of human herpes virus 6 and multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. J. Cell. Physiol. 2018. Vol. 233(4). P. 2850-2862. 
39. Ptaszyńska-Sarosiek I., Dunaj J., Zajkowska A. et al. Post-mortem detection of six human herpesviruses (HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV, HHV-6) in trigeminal and facial nerve ganglia by PCR. Peer J. 2019. Vol. 6. e6095.
40. Ramos F., Monforte C., Luengo A. Acute sensory neuropathy associated with a varicella-zoster infection. Rev. Neurol. 1999. Vol. 28(11). Р. 1067-1069.
41. Roullet E., Assuerus V., Gozlan J. et al. Cytomegalovirus multifocal neuropathy in AIDS: analysis of 15 consecutive cases. Neurology. 1994. Vol. 44(11). P. 2174-2182.
42. Rusbridge C. Neurobehavioral Disorders: The Corticolimbic System in Health and Disease. Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract. 2020. Vol. 50(5). P. 1157-1181.
43. Sadeh M., Chaudhry N.S., Selner A. et al. Intracranial Leiomyoma Associated with Epstein-Barr Virus: A Cerebellopontine Angle Mass Presenting with Trigeminal Neuralgia. World Neurosurg. 2020. Vol. 141. P. 284-290.
44. Schwenkenbecher P., Skripuletz T., Lange P. et al. Intrathecal Antibody Production Against Epstein-Barr, Herpes Simplex, and Other Neurotropic Viruses in Autoimmune Encephalitis. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2021. Vol. 8(6). e1062.
45. Singhal S., Danks R.A. Radiological and Neurosurgical Diagnosis of Arterial Neurovascular Conflict on MRI for Trigeminal Neuralgia. World. Neurosurg. 2021. S. 1878-8750(21)01468-6.
46. Smith J.K., Krishnaswamy G. Selective IgE deficiency. http://www.uptodate.com/contents/selective-ige-deficiency.
47. Smith J.K., Krishnaswamy G.H., Dykes R., et al. Clinical manifestations of IgE hypogammaglobulinemia. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1997. Vol. 78(3). P. 313-318. 
48. Spirin N.N., Kiselev D.V., Karpova M.S. Neuropathic pain syndromes in patients with multiple sclerosis. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2021. Vol. 121(7. Vyp. 2). P. 22-30.
49. Sponton L.E.S., Ayyad A., Archavlis E., Ringel F.A. Unique case of trigeminal neuralgia due to Epstein-Barr-virus-associated B-cell lymphomatoid granulomatosis of the Meckel’s cave and cavernous sinus: Important clinical and therapeutic implications. Surg. Neurol. Int. 2018. Vol. 9. P. 148.
50. Stalker W.H. Facial neuralgia associated with recurrent herpes simplex. Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. 1980. Vol. 49(6). P. 502-503.
51. Taniguchi Y., Kano Y., Kitamura T. et al. Varicella-zoster meningoencephalitis and vasculitis after treatment with amenamevir to herpes zoster in the trigeminal nerve area. Rinsho Shinkeigaku. 2021. Vol. 61(4). P. 239-242.
52. Theodore W.H., Leibovitch E., Billioux B.J. et al. Human herpesvirus 6 and epilepsy. Epilepsia Open. 2021. Jul 29. Online ahead of print.
53. Venâncio P., Brito M.J., Pereira G., Vieira J.P. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with positive serum antithyroid antibodies, IgM antibodies against mycoplasma pneumoniae and human herpesvirus 7 PCR in the CSF. Pediatr. Infect. Dis. J. 2014. Vol. 33 (8). P. 882-883. 
54. Vurdelja R.B., Budincević H., Prvan M.P. Central poststroke pain. Lijec. Vjesn. 2008. Vol. 130(7-8). P. 191-195.
55. Wipfler P., Dunn N., Beiki O. et al. The Viral Hypothesis of Mesial Temporal Lobe Epilepsy — Is Human Herpes Virus-6 the Missing Link? A systematic review and meta-analysis. Seizure. 2018. Vol. 54. P. 33-40.
56. Yokoyama D., Horiguchi K., Higuchi Y., Hashiba J. Transnasal endoscopic resection of Epstein-Barr virus-associated cavernous sinus tumour. BMJ Case Rep. 2020. Vol. 13(10). e236381.
57. Yoshikawa T., Ihira M., Asano Y. et al. Fatal adult case of severe lymphocytopenia associated with reactivation of human herpesvirus 6. J. Med. Virol. 2002. Vol. 66(1). P. 82-85.
58. Zhou J., Li J., Ma L., Cao S. Zoster sine herpete: a review. Korean. J. Pain. 2020. Vol. 33(3). P. 208-215.