Международный неврологический журнал Том 21, №4, 2025
Вернуться к номеру
Стратегія комплексної фармакотерапії післяінсультної депресії: можливості та альтернативи вибору лікарських засобів
Авторы: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті сучасні проблеми епідеміології, патогенезу, клінічної картини та засобів лікування післяінсультної депресії (ПД) із загальномедичної та неврологічної точки зору. Особливу увагу приділено критеріям вибору препарату антидепресанту з позиції поєднання ефективності та безпеки лікування. Обґрунтованим є вибір препарату з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) — есциталопраму. Наведені клінічні дані, що підтверджують доцільність призначення есциталопраму як інструменту вибору лікування ПД і його переваги перед іншими препаратами СІЗЗС і антидепресантами в цілому. Окрім того, обґрунтована необхідність поєднання антидепресивної і когнітивної фармакотерапії в реабілітаційному періоді інсульту у пацієнтів з ПД. З цієї точки зору розглянуті переваги комбінованих засобів з нейропротекторною дією і, зокрема, інноваційної комбінації цитиколіну та вітамінів групи В. Саме така комбінація ециталопраму з цитиколіном та вітамінами групи В має потужну доказову базу ефективності та безпеки як основи комплексного лікування ПД.
The article reviews modern problems of epidemiology, pathogenesis, clinical picture and treatment of post-stroke depression (PSD) from a general medical and neurological point of view. Particular attention is paid to the criteria for choosing an antidepressant drug from the perspective of combining the effectiveness and safety of treatment. The choice of escitalopram, a drug of the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) class, is justified. Clinical data are presented that confirm the feasibility of prescribing escitalopram as a tool for choosing the treatment of PSD and its advantages over other SSRIs and antidepressants in general. In addition, the need for combining antidepressant and cognitive pharmacotherapy in the rehabilitation period of stroke in patients with PSD is substantiated. From this point of view, the advantages of combination drugs with neuroprotective effects and, in particular, the innovative combination of citicoline and B vitamins. It is the combination that has a strong evidence base for its effectiveness and safety as the basis of comprehensive treatment for PSD.
Ключевые слова
післяінсультна депресія; антидепресанти; есциталопрам; нейропротекція; комбінована фармакотерапія; цитиколін
post-stroke depression; antidepressants; escitalopram; neuroprotection; combined pharmacotherapy; citicoline
Протягом останніх років проблема депресивних розладів стала однією з найактуальніших не тільки у психіатричній практиці, а й у глобальному світовому масштабі, перш за все внаслідок стрімкого збільшення ролі гострого та хронічного стресу в патогенезі цілої низки захворювань, які отримали назву «хвороби цивілізації» [3, 11, 29, 40].
Особливе місце в розвитку стрес-залежної патології в нашій країні займає повномасштабна війна, що є наразі головним чинником психічного дистресу населення України [1, 16]. Війна — це надзвичайна ситуація, що спричиняє збільшення кількості пацієнтів з депресією щонайменше на 20 %. Дані офіційних доповідей ВООЗ засвідчили, що кількість суїцидів унаслідок війни збільшується на 22 % [13]. Люди, які стикнулись із ситуацією військового конфлікту, мають підвищений ризик розвитку психічних розладів, зокрема депресивних та наркотичних розладів, ПТСР та ін., а також мають нижчу тривалість життя. За прогнозами ВООЗ, у майбутньому близько 15 млн українців потребуватимуть психологічної підтримки, із них 3–4 млн — медикаментозного лікування [13].
Саме цим зумовлений той факт, що останніми роками все більша кількість таких пацієнтів потрапляє у поле зору не психіатра, а лікаря первинної ланки, тобто сімейного лікаря, а в разі соматогенних депресій — лікарів інших спеціальностей, але переважно неврологів.
Встановлено, що клінічна картина депресій та дистимій спостерігається у 50–65 % пацієнтів, які звертаються до неврологів та лікарів інших спеціальностей. Водночас правильний діагноз встановлюється лише у 0,5–4,5 % випадків [11]. Це означає, що невиявлення (і, відповідно, відсутність лікування) депресій неминуче призводить до надмірних витрат часу та коштів, не кажучи вже про такі аспекти, як втрата працездатності, зростання ризику суїцидальних спроб, хронізація депресивного розладу при його невчасному розпізнаванні та лікуванні.
Особливої актуальності останнім часом набуває проблема депресій в ангіоневрологічній практиці. Відомо, що депресії зустрічаються, за даними різних авторів, у 35–75 % пацієнтів з гострими та хронічними порушеннями мозкового кровообігу [44]. На цьому фоні важливе місце в сучасній ангіоневрології приділяється післяінсультній депресії (ПД).
Поширеність ПД, за різними даними, коливається в межах 26–60 % [15, 50], що пов’язано з різними вибірками пацієнтів, критеріями діагностики, періодом спостереження, психіатричною грамотністю лікарів тощо. При цьому важливо наголосити, що ПД — це не фоновий, другорядний (на думку багатьох неврологів) стан щодо основної патології — інсульту. Наявність ПД збільшує тривалість госпіталізації, уповільнює відновлення порушених неврологічних функцій, погіршує якість життя та підвищує частоту летальних наслідків у хворих протягом наступних років [5, 14, 51].
Розвиток ПД значно ускладнює клінічну картину інсульту. На відміну від первинної, або ендогенної, депресії, яка може розвиватися без взаємозв’язку із зовнішніми причинами, ПД виникає або одночасно з неврологічними або іншими психопатологічними проявами інсульту, або через деякий час (протягом до 1 року) після нього. Тому ПД, переплітаючись із цими проявами, далеко не завжди піддається чіткому виділенню із загальної клінічної картини захворювання. З іншого боку, деякі симптоми інсульту можуть імітувати окремі прояви депресії, створюючи у лікаря хибне уявлення про її наявність у хворого. Нарешті, ПД може обтяжувати чи модифікувати основні симптоми інсульту (мовні, рухові порушення тощо), перешкоджаючи їх адекватній оцінці [45].
Також слід підкреслити частоту і значущість тривожної симптоматики в рамках ПД, що нерідко досягає такого ступеня вираженості, коли власне депресивні розлади маскуються клінікою тривожних розладів з відповідним встановленням помилкового діагнозу та вибором неадекватної терапії (анксіолітики, малі нейролептики тощо).
Якщо на більш ранньому етапі вивчення проблеми вважалося, що ПД зумовлена здебільшого функціональними та соціальними наслідками інвалідизації, а не самим ураженням нервової тканини при інсульті [34], то останнім часом все більшого значення стали надавати її морфологічним та нейрохімічним корелятам ураження мозку при інсульті та відповідно вибору адекватного інструменту фармакотерапії.
На сьогодні можна достатньо впевнено говорити про порушення в широкому сенсі кірково-підкіркових взаємозв’язків у патогенезі ПД, що зумовлені ураженням лівої гемісфери, субкортикальної білої речовини, таламуса, базальних гангліїв, зокрема блідого шару, та стовбура мозку [33, 61]. Також було доведено, що ймовірність депресії зростає зі збільшенням об’єму ураження тканини мозку [33].
Згаданий структурно-функціональний дисбаланс при ПД чітко простежується на нейрохімічному рівні. Найважливіше значення у розвитку ПД надається дисбалансу серотонінового та норадреналінового обміну, який виявляється у вогнищі інсульту та навколо нього внаслідок ураження структур серотонін- та/або адренергічної системи [60]. В експерименті показано зниження концентрації норадреналіну та серотоніну в мозку після інсульту [51]. Розрив дофамінергічних шляхів також вважається одним із можливих механізмів розвитку ПД [37].
При зниженні мозкового кровотоку відбувається суттєве зменшення концентрації моноамінів у корі мозку, стріатумі, гіпокампі та проміжному мозку, причому максимальні зміни спостерігаються у стріатумі. Гіпотеза дисбалансу нейротрансмітерів підтверджується і даними позитронно-емісійної томографії, що дозволила визначити у пацієнтів з лівопівкульним ураженням головного мозку вірогідну кореляцію тяжкості депресивних симптомів зі зменшенням зв’язування серотоніну [64].
Особливо слід наголосити на ролі порушень процесів нейропластичності та нейротрофіки при ПД. Зокрема, важливу роль у патогенезі депресій, і насамперед у розвитку когнітивних порушень, значущих як у післяінсультному періоді в цілому, так і в рамках депресивних розладів у таких хворих, відіграє ослаблення біосинтезу мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) [17, 38]. BDNF є одним із провідних факторів, що забезпечують формування нейронних мереж та підтримку нейропластичних процесів у ЦНС на належному рівні. Тому саме при ПД ослаблення BDNF-залежних процесів може бути особливо важливим фактором у її патогенезі порівняно з класичною ендогенною депресією.
Таким чином, можна вважати, що концепція розвитку ПД як складної структурно-функціональної полікомпонентної патології ЦНС має сьогодні реальне обґрунтування. На основі цієї концепції будується і сучасна фармакотерапія ПД.
Активне виявлення та лікування ПД покращує відновлення неврологічного дефекту та підвищує ефективність реабілітаційних заходів [12, 50]. Необхідність застосування з метою терапії цієї патології антидепресантів як інструментів вибору лікування сьогодні не викликає сумнівів [51, 59]. Призначення згаданих засобів не тільки є доцільним щодо впливу власне на депресивну симптоматику, але й дозволяє поліпшити функціональне відновлення і незалежність таких хворих у повсякденному житті, знижуючи ризик летальності після інсульту [50]. При цьому перевагу слід віддавати максимально ранньому початку терапії антидепресантами та їх тривалому застосуванню [51]. Так, було показано, що хворі, яким антидепресивна терапія призначалася в 1-й місяць від початку захворювання, в подальшому мали суттєво менші показники за шкалами депресії та краще функціональне відновлення, ніж пацієнти без лікування або ті, у яких лікування застосовувалося в пізніші терміни [48].
Однією з найскладніших проблем для клініциста сьогодні є вибір препарату антидепресанту для лікування ПД.
Донедавна найбільш затребуваним препаратом серед антидепресантів в Україні був амітриптилін, який, крім психіатрів, широко призначався також неврологами та лікарями загальної практики [18], багато в чому внаслідок своєї економічної доступності та рутинної переконаності багатьох клініцистів у його найбільшій ефективності серед інших антидепресантів. При цьому часто забувається, що, незважаючи на безумовну потужність та вираженість тимоаналептичного ефекту, амітриптилін, як і інші препарати трициклічного ряду, тобто трициклічні антидепресанти (ТЦА) — іміпрамін, кломіпрамін, доксепін, має низку серйозних недоліків, що виключають його використання як препарату вибору в лікуванні ПД. Серед них:
1) недостатня вибірковість фармакологічної дії, вузькість терапевтичного індексу (інтервалу між мінімальною терапевтичною та мінімальною токсичною дозами); в результаті — значна кількість побічних ефектів, зокрема серйозних (холінолітичні, кардіотоксичні, гематологічні, психотичні, розвиток судомного синдрому, збільшення маси тіла, алергічні реакції тощо);
2) несприятливий вплив на когнітивні функції, початково порушені при ПД;
3) необхідність титрування дози (нерідко дуже складного);
4) великий потенціал міжлікарських взаємодій (відповідно і зростання ризику побічних реакцій та непрогнозованих результатів лікування);
5) наявність значних вікових зрушень у фармакодинаміці та фармакокінетиці (небажаність застосування у геріатричній практиці, тобто в основного контингенту пацієнтів з інсультом);
7) складнощі в організації амбулаторного лікування та досягненні комплаєнсу;
8) наявність значної популяції рефрактерних пацієнтів.
Таким чином, незважаючи на вираженість тимо-аналептичної, а в низці випадків і потужної анксіолітичної дії, згідно із сучасними уявленнями, ТЦА слід виключити з терапії хворих на депресії непсихотичної природи, зберігши їх використання тільки у випадках ендогенних форм під постійним лікарським контролем.
Найбільш популярними засобами терапії депресій у неврологічній практиці сьогодні залишаються селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Цьому сприяла висока ефективність цих препаратів (у багатьох випадках рівноцінна препаратам ТЦА) у поєднанні зі сприятливими безпековими характеристиками, що дозволяє визнати їх золотим стандартом лікування депресивних розладів в ангіоневрології, зокрема і при ПД.
Водночас широкий спектр препаратів СІЗЗС ставить перед практичними лікарями не менш складну проблему вибору оптимального засобу цієї групи для лікування конкретного хворого.
Незважаючи на спільність провідного механізму дії — блокади зворотного захоплення серотоніну, препарати СІЗЗС істотно різняться між собою за ступенем селективності та потужністю даної дії, за своїми клініко-фармакологічними ефектами та профілем безпеки. Тому знання особливостей та переваг того чи іншого препарату згаданої групи є запорукою їх успішного застосування на практиці.
Відома незадоволеність від застосування багатьох представників СІЗЗС, пов’язана з відносно недостатньою ефективністю, особливо при лікуванні тяжких депресій (циталопрам, у низці випадків флуоксетин), наявністю в багатьох випадках клінічно значущих побічних ефектів (пароксетин, флуоксетин), активізувала свого часу розробку та впровадження в практику інших препаратів цієї групи, своєрідним вінцем якої став есциталопрам.
Ідея створення есциталопраму базувалася на принципово іншому підході, ніж класичний хімічний синтез нової молекули та подальший її скринінг як потенційного лікарського засобу. В основу згаданого підходу було покладено принцип стереоселективності, тобто виділення активного стереоізомеру з рацемічної суміші раніше відомого препарату — антидепресанту із групи СІЗЗС — циталопраму.
Виявилося, що циталопрам, який вважався до певного часу еталоном селективності щодо зворотного захоплення серотоніну, являє собою рацемічну суміш R- (правообертальних) і S- (лівообертальних) ізомерів [58], причому здатність інгібувати зворотне захоплення серотоніну у S-ізомеру в 100 разів вища, ніж у R-ізомеру. Таким чином, практично вся клінічна ефективність циталопраму реалізується за рахунок S-ізомеру. S-ізомер є не тільки потужним і максимально селективним інгібітором основного високоафінного сайту зворотного захоплення серотоніну, але і модулятором іншого компонента системи зворотного захоплення — низькоафінного алостеричного, що забезпечує фізіологічне регулювання активності основного високоафінного компонента [41]. Ця унікальна характеристика S-ізомеру, що є основою есциталопраму, дозволяє говорити про нього як про препарат, що має виключно своєрідний, не типовий для інших представників СІЗЗС механізм дії щодо зворотного захоплення серотоніну, яким значною мірою визначається висока ефективність та безпека даного засобу.
Вже при експериментальному вивченні есциталопраму на моделях депресії та тривоги було виявлено його перевагу не лише над циталопрамом, а й над порівняльним стандартом препаратів СІЗЗС — флуоксетином — за різними критеріями ефективності [4, 49]. Ця перевага повністю підтвердилася і в клінічній практиці.
Найважливішою перевагою есциталопраму є максимально швидкий розвиток клінічно значущого антидепресивного ефекту — вже до кінця 1-го — початку 2-го тижня лікування, причому згаданий ефект продовжує наростати протягом усього курсу активної терапії, що купірує симптоми (8 тижнів) [26, 52]. Важливо підкреслити, що есциталопрам надає комплексну збалансовану дію, попри всі основні компоненти клінічної картини депресій, тобто демонструє власне тимоаналептичну, анксіолітичну та активуючу дію [32, 49], що дозволяє говорити про нього як про антидепресант збалансованого типу дії, що властиво далеко не всім препаратам СІЗЗС (наприклад, у флуоксетину та пароксетину переважає активуючий компонент, у флувоксаміну — седативний). Це підтверджує також виявлену ефективність препарату при всіх основних синдромальних типах депресій — тужливих, тривожних, апато-адинамічних [52].
У рамках порівняльних клінічних випробувань есциталопрам при лікуванні великого депресивного розладу продемонстрував свою перевагу як інструмент активної терапії як перед іншими препаратами СІЗЗС (циталопрамом, флуоксетином, флувоксамином), так і перед популярним в неврологічній практиці антидепресантом тразодоном, а також порівнянну ефективність з представниками нового покоління антидепресантів — селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) венлафаксином та дулоксетином [27, 52]. Згадана ефективність виявлялася під час аналізу всього комплексу оціночних шкал антидепресивної дії (MADRS, HAM-D, CGI-I, CGI-S), показників кількості респондерів, кількості пацієнтів, які досягли ремісії, та кількості рецидивів.
Цікаво, що перевага есциталопраму над згаданими препаратами СІЗЗС (зокрема, флувоксаміном) зростала пропорційно тяжкості клінічного стану пацієнтів [57], що робить доцільним його застосування поряд з найбільш потужними у цьому плані засобами (пароксетин, венлафаксин) при лікуванні тяжких форм депресивних розладів (особливо у пацієнтів із вираженою супутньою соматичною патологією), при яких проблема ефективної, адекватної та безпечної фармакотерапії є особливо актуальною.
Загалом сьогодні есциталопрам на підставі аналізу великої кількості постмаркетингових досліджень розглядається як препарат першого вибору серед усіх СІЗЗС за критерієм «ефективність — безпека» [42, 52]. Це було підтверджено і в найбільшому мережевому метааналізі порівняльної ефективності та переносимості 21 препарату антидепресантів, в якому есциталопрам впевнено зайняв лідерські позиції [27].
Безпека есциталопраму заслуговує на окремий розгляд, оскільки саме цей критерій сьогодні ставиться в основу при виборі того чи іншого антидепресанту, особливо при лікуванні ПД. Високій оцінці безпеки сприяють як дані щодо фармакокінетики есциталопраму, так і результати клінічних досліджень.
До сприятливих фармакокінетичних особливостей есциталопраму належать:
1) лінійний дозозалежний характер ефективності;
2) висока біодоступність;
3) утворення метаболітів, які мають вкрай низьку фармакологічну активність;
4) мінімальні біотрансформації із віком;
5) низький потенціал міжлікарської взаємодії [25].
Перелічені особливості свідчать про високий ступінь прогнозованості лікування есциталопрамом, можливість його безпечного застосування в літньому та старечому віці, а також в умовах поліпрагмазії, що є важливими клінічними перевагами даного препарату у післяінсультному періоді. Крім того, наявність прямої кореляції між селективністю впливу на зворотне захоплення серотоніну та рівнем безпеки препаратів СІЗЗС також дозволяє говорити про есциталопрам як один з найбільш безпечних представників цього класу.
Фармакологічні характеристики безпеки доповнюються безпосередньо результатами клінічних випробувань. При лікуванні депресій і тривожних розладів есциталопрам перевершував за даним критерієм (число і вираженість побічних ефектів, кількість випадків відмови від лікування) препарати СІЗЗСН (венлафаксин, дулоксетин), СІЗЗС (флуоксетин, пароксетин) і навіть сам циталопрам (за кількістю випадків сонливості і млявості, пов’язаних із вираженими гістаміноблокуючими властивостями циталопраму, але практично відсутніми в есциталопраму) [27, 49], а в багатьох випадках був порівнянний за рівнем безпеки з плацебо [26].
Побічні ефекти при прийомі есциталопраму виникають зазвичай на початку лікування, характеризуються відносною рідкістю, слабкою або помірною вираженістю і здебільшого минають після 2 тижнів терапії. До згаданих ефектів, що зустрічаються найчастіше, слід віднести нудоту, діарею, інсомнію та порушення еякуляції, причому перші три з них характеризуються майже виключно проявами на початковому етапі лікування [27]. Що стосується сексуальної дисфункції — загального побічного ефекту для препаратів СІЗЗС, то есциталопрам поряд з флувоксаміном є найбільш безпечним у цьому плані препаратом СІЗЗС за критерієм частоти та ступеня вираженості, а реально проявитися дане ускладнення може після 4 тижнів лікування [55].
Також важливо відзначити відсутність підвищення частоти побічних ефектів або непереносимості лікування есциталопрамом у літньому та старечому віці, що дозволяє говорити про даний препарат як один з найбільш безпечних як у геронтопсихіатричній, так і в ангіоневрологічній практиці [52]. Це слід визнати цінною якістю есциталопраму, виходячи зі значного підвищення частоти депресій та побічних ефектів багатьох антидепресантів саме у похилому віці.
Таким чином, сьогодні есциталопрам можна розглядати як один із найбільш ефективних та безпечних антидепресантів.
Це пояснюється тим, що можливості та перспективи застосування есциталопраму при ПД викликають особливий інтерес.
Тут слід відразу наголосити, що ефективність есциталопраму при ПД слід розглядати у двох аспектах:
1) фармакотерапевтичний — як інструмент лікування вже розвиненої депресивної симптоматики (при призначенні в реабілітаційному періоді інсульту);
2) фармакопрофілактичний — як інструмент профілактики розвитку депресії (при призначенні в підгострому та ранньому відновлювальному періодах).
Есциталопрам виявився ефективним антидепресантом у лікуванні ПД [6, 7, 32, 62]. При його прийомі у пацієнтів з розвиненою депресією протягом 12–15 місяців відзначалося зниження загальної смертності у хворих на ПД, зменшення депресивної симптоматики та супутньої тривожності. Що стосується синдромальної ефективності есциталопраму при ПД, то вона найбільшою мірою проявлялася при найчастіших типових меланхолічних формах, тужливих і апато-абулічних проявах, а з точки зору локалізації ішемічного вогнища — при його фронтально-субкортикальній локалізації [43]. Особливо слід наголосити на вираженому позитивному впливі есциталопраму на асоційовані з ПД когнітивні порушення, типові в післяінсультному періоді [7, 39]. Ця властивість принципово виділяє есциталопрам серед інших СІЗЗС і, очевидно, пов’язана з виявленою здатністю даного препарату активувати на генетичному рівні біосинтез BDNF [17, 21], про важливість змін якого при ПД говорилося вище. У результаті есциталопрам сприяє нейропластичності та нейрогенезу, насамперед у корі та гіпокампі, тобто діє на механізми, які відіграють провідну роль у розвитку як депресивних, так і когнітивних розладів. Одночасна наявність властивостей антидепресанту та нейропротектора є одним з основних критеріїв вибору даного препарату в лікуванні ПД. Згідно з останніми дослідженнями есциталопрам є найбільш ефективним препаратом СІЗЗС при ПД [59], причому він виявився ефективнішим за сертралін саме з точки зору корекції депресивної симптоматики при ПД [63]. Згідно з рекомендаціями Американської асоціації психіатрів (APA) саме есциталопрам є препаратом першої лінії терапії ПД порівняно з іншими СІЗЗС [10].
Крім того, есциталопрам продемонстрував і профілактичну ефективність щодо розвитку ПД. У разі початку прийому препарату в перші 3 місяці з моменту розвитку інсульту у пацієнтів без клінічно виражених проявів депресії (але з виявленим ризиком її можливого розвитку) есциталопрам при 6-місячному курсовому застосуванні ефективно запобігав подальшому розвитку депресивної симптоматики порівняно з плацебо [46, 51] і при цьому справляв самостійний сприятливий вплив на когнітивну сферу [46], тобто діяв як класичний ней-ропротектор.
Особливо слід відзначити доведену в останньому великому метааналізі безпеку есциталопраму саме при ПД з точки зору впливу на перебіг хвороби і відсутність розвитку самостійних побічних ефектів, окремих від основної неврологічної симптоматики [32].
Таким чином, есциталопрам як інструмент терапії та профілактики ПД заслуговує на найсерйознішу увагу і подальше розширення доказової бази його застосування. Особливо важливо наголосити на тому, що ризик розвитку побічних ефектів при лікуванні есциталопрамом не залежить від тривалості прийому препарату, що дозволяє безпечно застосовувати його курсами 6–12 місяців та більше, що необхідно для повноцінного забезпечення протирецидивної дії щодо депресивних проявів.
Серед препаратів есциталопраму на фармацевтичному ринку України особливо слід відзначити вітчизняний препарат Есцитам, який випускається у формі таблеток, що містять по 10 мг і 20 мг есциталопраму оксалату відповідно до стандартів ЕМЕА. Він є одним з найбільш доступних препаратів есциталопраму в Україні. Різноманітність дозових форм Есцитаму дає можливість індивідуалізувати процес лікування залежно від тяжкості стану, віку, супутньої патології тощо, що забезпечує максимальну широту клінічного маневру.
Ще однією принциповою перевагою Есцитаму перед багатьма іншими представниками антидепресантів є відсутність необхідності застосування складної схеми титрування дози. При ПД стартова доза 10 мг/до-
бу служить здебільшого ефективною підтримуючою дозою. Тільки при недостатній ефективності можливе підвищення до 20 мг/добу. У осіб похилого віку та при порушеннях функції печінки стартова доза становить 5 мг/добу, яка може бути збільшена до 10 мг/добу. Також важливою умовою досягнення комплаєнсу при лікуванні Есцитамом слід назвати можливість прийому препарату 1 раз на добу.
Таким чином, Есцитам слід вважати одним з найважливіших засобів у рамках комплексної фармакотерапії післяінсультних ускладнень і, зокрема, ПД. Водночас необхідно зазначити, що однією з провідних лікувальних стратегій у реабілітаційному періоді інсульту є забезпечення системної нормалізації когнітивних процесів у ЦНС [2, 9].
Розлади когнітивної сфери є одним з найважливіших з медичної та медико-соціальної точок зору ускладнень в післяінсультному періоді. Згідно з даними досліджень, частота виникнення післяінсультних когнітивних порушень варіює в діапазоні від 12 до 71 %, з яких до 40 % становить ризик розвитку судинної деменції [61]. У зв’язку з цим треба підкреслити, що саме зазначені порушення є однією з найбільш «класичних», яскраво виражених форм когнітивного дефіциту в цілому. У нейропсихологічному статусі в рамках когнітивного дефіциту у таких хворих спостерігається переважання симптоматики з боку швидкості обробки інформації, уваги та/або лобних регуляторних функцій, тобто фундаментальних параметрів оцінки ступеня медичної і медико-соціальної реабілітації.
Практично завжди клінічна картина ПД поєднується із більш або менш вираженим когнітивним дефіцитом у таких пацієнтів. Більш того, афективні і когнітивні порушення є взаємними тригерами, тобто наявність ПД є суттєвим фактором ризику виникнення та/або прогресування більш вираженої когнітивної дисфункції, а з іншого боку, сам по собі когнітивний дефіцит призводить до збільшення ймовірності розвитку ПД і корелює зі ступенем її тяжкості [44, 48]. Одним з можливих пояснень такого взаємозв’язку є певна подібність порушень нейропластичних і нейротрофічних процесів у мозку при депресіях і когнітивному дефіциті, зокрема процесів аксонального спрутингу і біосинтезу BDNF [21], які є, як вже згадувалося вище, одним з важливих механізмів дії есциталопраму у ЦНС.
Таким чином, незалежно від наявності певних когнітивних властивостей Есцитаму, в післяінсультному періоді порушення когнітивної сфери, поєднані з клінічною картиною ПД, потребують більш потужної, специфічної і спрямованої клініко-фармакологічної дії у цьому напрямі. Оптимальною лікувальною стратегією в даній ситуації є застосування комбінованих засобів із поєднаною нейропротекторною, ноотропною і нейротрофічною дією.
Головною умовою прогресу у створенні ефективних комбінацій біологічно активних інгредієнтів у межах однієї лікарської форми слід назвати синергізм їхнього впливу на провідні ланки патогенезу конкретних захворювань, зокрема когнітивного дефіциту, за умов поліморбідності, тобто не просто сумація їх окремих переваг, а досягнення якісно нового фармакологічного ефекту, що дозволяє істотно розширити вплив такого засобу на різноманітність клінічної когнітивної симптоматики і тим самим забезпечити реалізацію стратегії нейропротекції.
Загалом до основних переваг комбінованих препаратів слід віднести:
1) можливість застосування доведених стандартних ефективних поєднань біологічно активних речовин у межах однієї лікарської форми (спрощення процедури вибору лікарського засобу для практичного лікаря);
2) скорочення вимушеної поліпрагмазії при збереженні чи підвищенні ефективності лікування;
3) поліпшення комплаєнсу (зручність застосування для пацієнта та лікаря);
4) підвищення економічної доступності лікування.
Водночас більшість комбінованих нейротропних засобів із впливом на когнітивну сферу на вітчизняному фармацевтичному ринку є поєднанням пірацетаму і цинарізину, що з огляду на спектр побічних ефектів пірацетаму (підвищена збудливість, тривожність, порушення сну, активація судомного синдрому) та цинарізину (седація, загальмованість, екстрапірамідні розлади, депресія), особливо при тривалому застосуванні та в літньому віці, дуже обмежує рекомендації щодо призначення зазначених засобів. Крім того, широта і неспецифічність дії пірацетаму, як і низки інших ноотропних засобів (аміналон, фенібут, мебікар, нейропептидні препарати), ускладнюють оцінку їхнього реального нейропротекторного потенціалу і, відповідно, ставлять під сумнів як саме їх віднесення до справжніх препаратів-нейропротекторів, так і доцільність і безпеку їх призначення в реабілітаційному періоді інсульту, особливо у пацієнтів з ПД.
У зв’язку з цим доцільно зупинитися на механізмах дії та клініко-фармакологічних ефектах інноваційного комбінованого засобу, який завдяки своєму складу має оптимальні взаємодоповнюючі нейропротекторні властивості, зокрема специфічний вплив на когнітивні процеси, що дозволяє зробити серйозний крок уперед у практичній реалізації стратегії нейропротекції та профілактиці прогресування когнітивного дефіциту в післяінсультному періоді. Йдеться про засіб під назвою Брейнаксон Віта.
До складу Брейнаксону Віта входять добре відомі сьогодні в неврології компоненти нейропротекторного типу дії, але в достатньо новій комбінації для вітчизняної медичної практики.
1 таблетка Брейнаксону Віта містить:
— цитиколіну 250 мг;
— вітаміну В12 2,5 мкг;
— вітаміну В6 1,4 мг;
— вітаміну В1 1,1 мг.
Саме поєднання зазначених компонентів забезпечує наявність у Брейнаксону Віта своєрідної захисної дії щодо нейрометаболічних, нейромедіаторних та судинних порушень, які лежать в основі когнітивних розладів.
Цитиколін виділяється серед інших нейропротекторів, зокрема, своєю хімічною природою. Він складається з двох компонентів — метаболітів природних фізіологічних реакцій в ЦНС — цитидину та холіну, з чим пов’язані: 1) висока біодоступність (до 100 %); 2) максимальна фізіологічність дії; 3) легке і швидке включення в метаболічні і нейромедіаторні процеси в ЦНС; 4) безпека даного засобу. В організмі цитиколін «працює» у формі біологічно активної сполуки — цитидин-5-дифосфохоліну. Найважливішим із його ефектів є активація біосинтезу мембранних фосфоліпідів нейронів мозку, зокрема фосфатидилхоліну [54].
Відомо, що фосфоліпіди є найважливішим структурно-функціональним компонентом нейрональної мембрани, що забезпечує повноцінну реалізацію процесів іонного транспорту, передачі нервового імпульсу тощо [53]. При ішемії головного мозку відзначається зниження вмісту фосфоліпідів у ЦНС, переважно через порушення енергетичного метаболізму і дефіциту макроергічних сполук. Також необхідно відзначити, що розвиток всіх згаданих деструктивних процесів прямо корелює з тривалістю ішемії, тобто при несвоєчасній корекції деструкція структурно-функціональних компонентів нейрональних мембран стає необоротною.
Тому особливий інтерес становлять ефекти цитиколіну як універсального мебранопротектора, що не має аналогів у клінічній практиці. Ці ефекти реалізуються, зокрема, шляхом активації біосинтезу основного фосфоліпідного компонента нейрональних мембран — фосфатидилхоліну, а також шляхом послаблення процесів його катаболізму — пригнічення активності ферменту фосфоліпази А2 [19], тобто цитиколін — єдиний з нейропротекторів, який спрямовано впливає на фундаментальні механізми підтримки цілісності мембрани. Також унікальною характеристикою цитиколіну як мембранопротектора є стабілізація вмісту кардіоліпіну — основного компонента внутрішніх мітохондріальних мембран, на який не впливають інші нейропротектори [53]. За рахунок цього ефекту досягається нормалізація енергетичного потенціалу нейрону, оскільки мітохондрії є чутливими навіть до мінімального дефіциту кисню. Можливість впливу на мітохондріальні мембрани відкриває шлях до максимально ранньої корекції енергетичного потенціалу нейрона.
У результаті реалізації згаданих ефектів стабілізуються такі чутливі до гіпоксії параметри життєдіяльності нейрона, як активність Na+-K+-АТФази та біосинтез глютатіону, що, з одного боку, нормалізує іонний транспорт через мембрану, а з іншого — запобігає розвитку процесів вільнорадикального окиснення [28].
Не менше значення мають і нейромедіаторні (системні) механізми дії цитиколіну, зокрема, на процеси холінергічної медіації — основної нейромедіаторної системи, відповідальної за реалізацію когнітивних функцій і при цьому найбільш чутливої до розвитку ішемічного пошкодження мозку та нейродегенерації. За рахунок свого компонента — холіну — цитиколін активує біосинтез ацетилхоліну, що корелює з його стимулюючим впливом на процеси пам’яті і навчання [28] і зі спрямованим нейропластичним ефектом, тобто впливає на здатність активувати утворення нових міжнейронних контактів за рахунок зростання дендритів пірамідальних нейронів кори в зоні ішемії [35] — унікальний нейропротекторний механізм, що відіграє найважливішу роль у відновленні рухової функції і когнітивних параметрів, зокрема у відновлювальному періоді мозкового інсульту, а також на ранніх стадіях розвитку хвороби Альцгеймера. Нарешті, цитиколін має і антиглутаматергічні властивості, тобто здатність гальмувати розвиток реакцій ексайтотоксичності при ішемії. Ці ефекти безпосередньо корелюють зі зменшенням розмірів вогнища ішемії в мозку і підвищенням рівня АТФ у корі і стріатумі [20].
Судинні механізми дії цитиколіну ефективно доповнюють його мембраностабілізуючі та нейромедіаторні механізми і спрямовані:
1) на активацію біосинтезу ендотеліальних клітин-попередників;
2) активацію ангіогенезу [54].
Ці механізми характерні саме для цитиколіну, а не для інших нейропротекторів або вазотропних засобів і можуть пояснити ефективність цитиколіну при ангіоневрологічній патології як за рахунок активації реваскуляризації ішемізованих ділянок мозку, так і за рахунок нормалізації функції ендотелію.
У Західній Європі, США та Японії історія клінічного вивчення цитиколіну налічує вже понад 30 років. За цей час в його клінічних дослідженнях взяло участь понад 12 тис. здорових добровольців і пацієнтів з інсультом, хронічними порушеннями мозкового кровообігу, когнітивною дисфункцією різної етіології [28, 35, 54].
У клінічній практиці при всіх формах ішемії мозку та нейродегенерації на перший план виходять саме когнітивні ефекти цитиколіну — здатність покращувати пам’ять, орієнтацію, навчання, підвищувати здатність до активного спілкування і рівень самооцінки, тобто сприятливо впливати на інтегральний показник якості життя, що відображається в показниках шкал Sandoz (SCAG) і Mini-Mental State Examination (MMSE) [30, 53] у пацієнтів з різними формами когнітивного дефіциту — від синдрому помірних когнітивних порушень до ранніх стадій судинної деменції.
Зокрема, у реабілітаційному періоді інсульту цитиколін здатний ефективно впливати на розвиток післяінсультних когнітивних порушень, проявляючи фармакопрофілактичний ефект щодо різних компонентів когнітивної сфери, насамперед оперативної та довготермінової пам’яті [22], що було доведено у відкритому рандомізованому дослідженні, проведеному з метою оцінки безпеки тривалого застосування цитиколіну та його можливої ефективності у запобіганні післяінсультному зниженню когнітивних функцій у пацієнтів із вперше виявленим ішемічним інсультом порівняно із конвенційним лікуванням [23].
Особливо слід виділити велике багатоцентрове дослідження IDEALLE [30], спрямоване на виявлення можливостей фармакопрофілактичного застосування цитиколіну у пацієнтів з синдромом ПКР судинного генезу з точки зору профілактики подальшого розвитку судинної деменції. Цитиколін призначався в дозі 1000 мг/добу протягом 9 місяців з однією проміжною оцінкою (через 3 місяці прийому). Найбільш важливим висновком з даного дослідження, виходячи з позитивної динаміки показників шкали MMSE в групі цитиколіну і погіршення даних показників в контрольній групі, стало визнання наявності у цитиколіну довгострокового профілактичного ефекту щодо прогресування когнітивних порушень і ризику розвитку деменції, тобто можливості цитиколіну в цьому плані принципово виділяють його серед більшості інших нейропротекторів. Водночас у рамках комплексної терапії поєднаних помірно виражених післяінсультних когнітивних порушень з післяінсультною депресією і, відповідно, в умовах одночасного призначення антикоагулянтів, антиагрегантів, антигіпертензивних, нейрометаболічних та інших засобів цілком доцільним і виправданим з точки зору зменшення загального фармакологічного навантаження є застосування цитиколіну в дозах до 500 мг/добу.
Нарешті, слід ще раз підкреслити, що одними з найбільш актуальних переваг цитиколіну в неврології є його оптимальні характеристики безпеки, що визначаються тим, що даний препарат не є ксенобіотиком, а містить природні фізіологічно активні речовини, які слугують компонентами природних метаболічних процесів в організмі. Цитиколін не викликає будь-яких системних холінергічних реакцій навіть при тривалому прийомі у великих дозах. З побічних ефектів зрідка (в межах 3–5 %) виявляються невеликі диспептичні розлади, слабкість, легка гіпотензія. У рамках досить великого клінічного досвіду застосування цитиколіну не зафіксовано випадків відмови від лікування у зв’язку з непереносимістю або розвитком побічних ефектів, що свідчить про високий ступінь комплаєнсу при лікуванні цитиколіном [28].
Комплекс вітамінів (В12, В6, В1) у складі Брейнаксону Віта добре знайомий клінічним неврологам як ефективний інструмент комбінованої терапії різноманітних захворювань (хронічна ішемія головного мозку, нейродегенеративна патологія, нейропатії тощо). Кожен з перелічених вітамінів має свої особливості впливу на головний мозок і різноманітні метаболічні шляхи в ЦНС і організмі в цілому.
Особливо цікавим з клінічної точки зору в рамках ПД є наявність у зазначеному засобі вітаміну В12. Як відомо, вітамін В12 є попередником у ланцюзі біосинтезу біогенних амінів в організмі. При депресіях приблизно у 20 % пацієнтів виявлено зниження рівня вітаміну В12 у крові, причому воно корелює з клінічною тяжкістю захворювання [31]. Пацієнти з низькими рівнями вітаміну В12 характеризуються найгіршою відповіддю на терапію антидепресантами [60], тому цей параметр може розглядатися як предиктор ефективності лікування депресії. Додавання вітаміну В12 до препаратів СІЗЗС у резистентних пацієнтів покращувало відповідь на терапію при оцінці за шкалою HAM-D через 6 тижнів терапії [60]. Зазначений ефект зберігався протягом наступного терміну (до 26 тижнів) вже у вигляді монотерапії препаратами СІЗЗС і перевершував параметри тимоаналептичної дії у пацієнтів, які з самого початку терапії отримували тільки препарати СІЗЗС, що свідчить про довгостроковий ефект вітаміну В12 як засобу аугментації резистентних депресій. І хоча далеко не всі аспекти ролі вітаміну В12 у патогенезі афективних розладів та його місця у фармакотерапії депресій докладно вивчені, вже зараз з огляду на наявний біохімічний і клінічний синергізм його механізмів дії з ефектами СІЗЗС використання його як важливого компонента комбінованого засобу при ПД можна вважати цілком доцільним. Крім того, слід нагадати про провідну роль вітаміну В12 у процесах мієлінізації нервових волокон, біосинтезі ГАМК, а також провідного нейромедіатора когнітивної сфери — ацетилхоліну [56], регуляції рівня гомоцистеїну (тобто у профілактиці розвитку процесів нейрозапалення) тощо.
Вітамін В6 (піридоксин) є універсальним регулятором багатьох фізіологічних процесів у ЦНС [8]. Зокрема, він слугує коензимом для метаболізму різних нейротрансмітерів (адреналіну, гістаміну, серотоніну, дофаміну), які є важливими не тільки з точки зору нормалізації нейромедіаторного балансу в цілому, порушеного при інсульті, але є провідними компонентами функціонування афективної сфери. Так, наприклад, участь вітаміну В6 у метаболізмі триптофану — попередника серотоніну в процесі його біосинтезу — може бути важливим доповненням до антидепресивних ефектів Есцитаму і вітаміну В12 [24].
Вітамін В1 (тіамін) відіграє важливу роль у процесах енергетичного забезпечення нейронів і біосинтезу ацетилхоліну, він є одним з основних компонентів циклу Кребса — реакцій аеробного окиснення глюкози, що є фундаментом нормального функціонування нейронів і, зокрема, забезпечення когнітивних процесів і психоемоційного балансу [47]. Особливо важливо підкреслити антиоксидантні властивості тіаміну і його роль у когнітивному функціонуванні [36]. Тобто вітамін В1 на сьогодні може вважатися своєрідним центральним адаптогеном, що забезпечує повноцінну діяльність ЦНС і профілактику когнітивних і афективних розладів.
Підсумовуючи клініко-фармакологічний аналіз компонентів Брейнаксону Віта, необхідно зазначити, що їх окремі ефекти не просто зазнають сумації при одномоментному застосуванні, а й здатні викликати справжню синергічну дію, тобто були виявлені нові позитивні ефекти, не властиві кожному з цих компонентів у режимі монотерапії. Зважаючи на природний характер всіх інгредієнтів цього засобу і, відповідно, високий рівень його безпеки, слід акцентувати увагу на доцільності застосування Брейнаксону Віта в рамках комбінованої терапії різних форм когнітивних розладів, зокрема і в реабілітаційному періоді інсульту.
Схема застосування Брейнаксону Віта дуже проста, а також не потребує складного титрування дози — по одній таблетці 1–2 рази на добу протягом 4–6 тижнів. З огляду на безпеку цього засобу можливе його повторне призначення через 2–3 місяці.
У результаті важливо підкреслити, що проблема фармакотерапії і фармакопрофілактики ПД та супутніх когнітивних розладів є однією з провідних проблем сучасної ангіоневрології, але ще не повною мірою усвідомленою широким колом лікарів-неврологів. Своєчасне виявлення та відповідне лікування депресивних розладів у післяінсультному періоді дає можливість запобігти серйозним ускладненням в подальшому функціональному відновленні пацієнтів та підвищити ймовірність повернення їх до повноцінного соціального життя.
Саме при ПД на особливу увагу заслуговує доцільність комбінації Есцитам + Брейнаксон Віта, яка дозволяє одночасно оптимізувати призначення антидепресантів при згаданій формі патології й ефективно впливати на супутню когнітивну симптоматику в рамках ПД. Подальше накопичення вітчизняного досвіду застосування зазначеної комбінації дозволить оптимізувати фармакотерапію пацієнтів з однією з найбільш складних в лікувальному плані форм афективних розладів — післяінсультною депресією.
Конфлікт інтересів. Не заявлено.
UA-ESCI-PUB-062025-252
Отримано/Received 02.05.2025
Рецензовано/Revised 06.06.2025
Прийнято до друку/Accepted 20.06.2025
Список литературы
1. Антидепресивна терапія в умовах воєнного стану. Здоров’я України. 2022;3(62):14-15.
2. Бурчинський С.Г. Комплексна нейропротекція при ішемічному інсульті: фармакологічне обґрунтування клінічної ефективності. Укр. неврол. журн. 2007;3:65-70.
3. Бурчинський С.Г., Райченко О.В., Шулькевич О.О. та ін. Хронічний стрес і «хвороби цивілізації»: нові можливості фармакотерапії. Практикуючий лікар. 2020;1:58-64.
4. Громов Л.А., Чайка Л.А., Гомон О.М. та ін. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: сучасний стан у терапії депресій. Рац. фармакотер. 2008;3:78-84.
5. Копчак О.О. Депресивні розлади та цереброваскулярна патологія: патофізіологічні передумови взаємозв’язку, особливості клінічного перебігу та лікувальної тактики. Міжнар. неврол. журн. 2017;2:95-105.
6. Костюченко С.І. Застосування есциталопраму у хворих після ішемічного інсульту. Міжнар. неврол. журн. 2012;7:95-97.
7. Лікування депресій та інших афективних порушень у –постінсультний період. НейроNews. 2017;6:50-56.
8. Луцький І.С., Лютікова Л.В., Луцький Є.І. Вітаміни групи В у неврологічній практиці. Міжнар. неврол. журн. 2008;2:89-93.
9. Міщенко В.М., Забродіна Л.П. Нейропластичність та –постінсультні когнітивні порушення (терапевтичні можливості). Міжнар. неврол. журн. 2020;1:42-49.
10. Настанови щодо менеджменту пацієнтів із депресією в амбулаторній клінічній практиці. НейроNews. 2017;9:29-32.
11. Смулевич А.Б. Психосоматичні розлади (клініка, терапія, організація медичної допомоги). Психіат. Психофармакотер. 2016;12(2):35-51.
12. Пантелеєнко Л.В. Післяінсультна депресія та чинники її розвитку. Укр. неврол. журн. 2015;1:39-44.
13. Панько Т.В. Депресія і війна. Здоров’я України. 2023;1(64):10-11.
14. Пінчук І.Я., Чайковська В.В., Стаднюк Л.А. та ін. Актуальні питання геронтопсихіатрії. Тернопіль, 2010. 431 с.
15. Цюрко Б.О., Пелепейченко А.Ю., Раскалей Д.В. Фармакотерапія післяінсультної депресії. Міжнар. неврол. журн. 2016;8:81-83.
16. Чабан О.С., Хаустова О.О. Медико-психологічні наслідки дистресу війни в Україні: що ми очікуємо та що потрібно враховувати при наданні медичної допомоги? Укр. мед. часопис. 2022;4(VII-VIII):8-18.
17. Чередніченко Н.В., Левада О.А. Порушення BDNF-залежних механізмів нейропластичності при психічних та неврологічних захворюваннях та їх корекція есциталопрамом. Укр. неврол. журн. 2015;1:109-114.
18. Ільницька Т. Чи є майбутнє у амітриптиліну в Україні? НейроNews. 2011;4;12-16.
19. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem. 2002;80:12-23.
20. Adibhatla RM, Hatcher JF. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders. Neurochem. Res. 2005;30:15-23.
21. Alboni M, Benatti C, Capone G, et al. Time-dependent effects of escitalopram on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neuroplasticity-related targets in the central nervous system of rats. Eur. J. Pharmacol. 2010;643:180-187.
22. Alvarez-Sabin J, Roman GC. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke. Stroke. 2011;42:S40-S43.
23. Alvarez-Sabn J, Ortega G, Jacas C, et al. Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive impairment. Cerebrovasc Dis. 2013;35:146-154.
24. Caldern-Ospina CA, Nava-Mesa MO. B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin. CNS Neurosci Ther. 2019;6:5-13.
25. Carrasco JL, Sandner C. Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors: an overview. Int. J. Clin. Pract. 2005;59:1428-1434.
26. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2009;373:746-758.
27. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391:1357-1386.
28. Claiton A. Citicoline: neurochemical basis and clinical findings. Neurochem. Res. Rev. 2018;11:110-129.
29. Colden AT. Anxiety Disorders. Modern Aspects in Biological Psychiatry. 2nd ed. N.Y.: CRC Press, 2016. P. 216-230.
30. Controneo AM, Castagna A, Punignano S, et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild cognitive impairment: the IDEALE study. Clin. Invest. Aging. 2013;8:131-137.
31. Coppen A, Bollander-Gouaille C. Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12. J. Psychopharmacol. 2005;19:59-65.
32. Feng R-F, Ma R, Wang P, et al. Efficacy of escitalopram for poststroke depression: a systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2022;12:3304.
33. Frank D, Gruenbaum BF, Zlotnik, A et al. Pathophysiology and current drug treatments for post-stroke depression: a review. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:15114.
34. Gainotti G, Azzoni A, Razzano C, et al. The post-stroke depression rating scale: a test specifically devised to investigate affective disorders of stroke patients. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1997;19:340-356.
35. Garon G, Castagna A, lacava R, et al. Citicoline in cognitive impairment: an old drug with new perspectives. Alzheimer’s & Dementia. 2014;10:502.
36. Gibson GE, Hirsch JA, Fonzetti P, et al. Vitamin B1 (thiamine) and drmantia. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2016;1367:21-30.
37. Herrmann M, Bartels C, Wallesch CW. Depression in acute and chronic aphasia: symptoms, pathoanatomo-clinical correlations, and functional implications. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1998;29:672-678.
38. Jiang C, Salton SR. The role of neurotrophins in major depressive disorder. Transl. Neurosci. 2013;4:46-58.
39. Jorge RE, Acion L, Moser D, et al. Escitalopram and enhancement of cognitive recovery following stroke. Arch. Gen. Psychiat. 2010;67:187-196.
40. Kapfhammer H-P. The relatopnship between depression, anxiety and heart disease — a psychosomatic challenge. Psychiatr. Danub. 2011;23:412-424.
41. Kasper S, Sacher J, Klein N, et al. Differences in the dyna–mics of serotonin reuptake transporter occupancy may explain superior clinical efficacy of escitalopram versus citalopram. Int. Clin. Psychopharmacol. 2009;24:119-125.
42. Laux G, Etiede M, Muller WE. Treatment of comorbid anxiety and depression with escitalopram: results of a postmarketing survelliance stud. Pharmacopsychiat. 2013;46:16-22.
43. Lee E-J, Kim JS, Chang DI, et al. Post-stroke depressive symptoms: varying responses to escitalopram by individual symptoms and lesion location. J. Geriat. Psychiat. Neurol. 2021;34:565-573.
44. Ligowski SA. Post-stroke affective disorders. Advances in Clinical Neurology. N.Y. Acad. Press, 2008. P. 344-372.
45. Linden T, Blomstrand C, Skoog I. Depressive disorders after 20 months in elderly stroke patients: a case-control study. Stroke. 2007;38:1860-1863.
46. Mikami K, Jorge RE, Moser DJ, et al. Increased frequency of first episode poststroke depression following discontinuation of escitalopram. Stroke. 2011;42:3281-3293.
47. Mrowicka M, Mrowicki J, Dragan G, et al. The importance of thiamine (vitamin B1) in humans. Biosci. Rep. 2023;43:BSR20230374.
48. Narashima K, Chan K-L, Kosier JT, et al. Does cognitive recovery after treatment of poststroke depression last? A 2-year follow-up of cognitive function associated with poststroke depression. Amer. J. Psychiat. 2003;160:1157-1162.
49. Owens MJ, Rosenbaum J. Escitalopram: a second-generation SSRI. CNS Spectr. 2002;7:34-39.
50. Paolucchi S. Advances in antidepressants for treating post-stroke depression. Expert. Opin. Pharmacother. 2017;18:1011-1017.
51. Robinson RG, Jorge RE, Starkstein SE. Poststroke depression: an update. J. Neuropsychiat. Clin. Neurosci. 2024;36:22-35.
52. Sanchez C, Reines EH, Montgomery SA. A comparative review of escitalopram, paroxetine and sertraline: are the all alike? Int. Clin. Psychopharmacol. 2014;29:185-196.
53. Saver JL. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair. Rev. Neurol. Dis. 2008;5:167-177.
54. Secades JJ, Gareri P. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2022 update. Rev. Neurol. 2022;75(5):S1-S89.
55. Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. J. Clin. Psychopharmacol. 2009;29:259-266.
56. Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concept in patophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev. 2007;21:113-130.
57. Spadone C. Severe forms of depression: the efficacy of escitalopram. Encephale. 2009;35:152-159.
58. Stahl SM. Mirror, mirror on the wall, which enantiomer is fairest of them all? J. Clin. Psychiat. 2002;63:656-657.
59. Starkstein SE, Hayhow BD. Treatment of poststroke depression. Curr. Treat. Options Neurol. 2019;21:31.
60. Sved EU, Wasay M, Awan S. Vitamin B12 supplementation in treating major depression disorder: a randomized controlled trials. Open Neurol. 2013;7:44-48.
61. Villa RF, Ferrari F, Moretti A. Post-stroke depression: mechanisms and pharmacological treatment. Pharmacol. Ther. 2018;184:131-144.
62. Xu J-H, Jiang P. Efficacy of escitalopram oxalate for patients with poststroke depression. Medicine (Baltimore). 2018;97:e0219.
63. Yan N, Hu S. The safety and efficacy of escitalopram and sertraline in post-stroke depression: a randomized controlled trial. BMC Psychiatry. 2024;24:365.
64. Zhan Q, Kong F. Mechanisms associated with post-stroke depression and pharmacologic therapy. Front. Neurol. 2023;14:1274709.