Журнал «Внутренняя медицина» 5-6(11-12) 2008

Введение

Одной из наиболее важных проблем в медицине в настоящее время является проблема нозокомиальных инфекций. Данная патология ухудшает прогноз заболевания, увеличивает вероятность летального исхода и вынуждает врачей назначать дополнительную терапию, что ведет к повышению затрат на лечение, диагностику и пребывание пациентов в стационаре. Нозокомиальная флора наиболее часто представлена грамотрицательными микроорганизмами, в частности энтеробактериями. До недавнего времени для терапии этих инфекций успешно применялись цефалоспорины и пенициллины. Однако в последние годы наблюдается значимый рост резистентности энтеробактерий к этим группам антибиотиков, что преимущественно обусловлено продукцией бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС).

Для борьбы с бактериями, продуцирующими бета-лактамазы широкого спектра, в 80-е годы прошлого столетия в практику были внедрены цефалоспорины III поколения, устойчивые к их действию. Для того чтобы подчеркнуть эту особенность, III поколение цефалоспоринов было названо препаратами с расширенным спектром активности. Но уже через год их использования появились сообщения об обнаружении новых бета-лактамаз, разрушающих и эти антибиотики [1]. Эта новая группа ферментов по аналогии с препаратами была названа бета-лактамазами расширенного спектра.

Наибольшее же значение среди БЛРС имеют цефотаксимазы СТХ-М типа (Cefotaximase-Munich) — CTX-M-3, CTX-M-5, CTX-M-9, CTX-M-15 [2]. Это сравнительно новая, но стремительно распространяющаяся группа бета-лактамаз, которая сейчас имеет ключевое значение в придании резистентности бактериям семейства Enterobacteriaceae. CTX-M-β-лактамазы эффективно гидролизуют многие оксиимино-бета-лактамы — цефотаксим, цефтриаксон, азтреонам, менее активны в отношении цефтазидима.

На данный момент опубликовано множество работ в различных странах мира, описывающих значимость инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими энтеробактериями, и постоянный рост числа микроорганизмов, способных к выработке данных ферментов.

Бороться с данной проблемой можно несколькими путями. Во-первых, предотвратить распространение БЛРС-продуцирующих микроорганизмов. Для этого необходимо соблюдать правила инфекционного контроля как медицинскому персоналу, так и пациентам и их посетителям; обрабатывать оборудование и предметы ухода за пациентами. Во-вторых, своевременно выявлять БЛРС-продуцирующие бактерии и избегать селекции резистентных штаммов, т.е. адекватно использовать антибиотики, проводить скрининг на выработку БЛРС, при необходимости менять антимикробную терапию. В-третьих, бороться с уже резистентными возбудителями. Этого добиваются добавлением к антибиотикам специфических ингибиторов. Ингибиторы бета-лактамаз — это вещества, имеющие бета-лактамную структуру, способные необратимо связывать бета-лактамазы микроорганизмов, защищая антибиотики от гидролиза данными ферментами.

Следует помнить, что на другие механизмы резистентности ингибиторы бета-лактамаз не действуют. Также неактивны они и в отношении природно-резистентных к бета-лактамам микроорганизмов. В настоящее время наиболее часто используют три ингибитора бета-лактамаз: сульбактам, тазобактам и клавуланат. Стоит отметить, что сульбактам имеет собственную выраженную антибактериальную активность в отношении ряда микроорганизмов, наиболее важными из которых являются Acinetobacter spp. и Bacteroides spp. Антибиотик, выпускаемый в комбинации с ингибитором, называют защищенным.

В настоящее время существует и успешно применяется ряд комбинаций пенициллинов и цефалоспоринов с ингибиторами, что позволяет использовать эти препараты в отношении резистентных к незащищенным антибиотикам штаммов. Хотя некоторые авторы и предлагают использовать в подобных случаях цефепим (цефалоспорин IV поколения), ссылаясь на его высокую клиническую эффективность [3], данные зарубежных микробиологических исследований показывают, что не менее чем 20 % БЛРС-продуцирующих энтеробактерий нечувствительны к цефепиму [4]. Более того, ряд ученых считает терапию цефепимом фактором риска продукции БЛРС и неблагоприятного клинического исхода [5]. Активными остаются только карбапенемы, но они являются дорогостоящими и считаются препаратами резерва. Разработка принципиально новых препаратов очень дорога и требует много времени. Поэтому создают новые комбинации ингибиторов бета-лактамаз со «старыми» антибиотиками. И хотя применение подобных препаратов порождает множество дискуссий и разногласий, они успешно используются на практике и имеют определенное клиническое значение. Одним из таких препаратов является комбинация цефалоспорина III поколения цефтриаксона с ингибитором бета-лактамаз сульбактамом.

В то же время установлено, что сульбактам обладает собственной антимикробной активностью в отношении ацинетобактеров, гонококков и бактероидов, за счет этого указанная комбинация имеет большую активность по сравнению с цефтриаксоном в отношении этих возбудителей, а также некоторых бета-лактамазопродуцирующих микроорганизмов.

Комбинация цефтриаксон/сульбактам имеет показания к применению у детей, а также у беременных, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Цефтриаксон очень хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). При воспалении мозговых оболочек проникновение через ГЭБ существенно увеличивается у сульбактама с достижением терапевтических концентраций.

Целью данного исследования являлась сравнительная оценка in vitro активности комбинации цефтриаксона/сульбактама и цефтриаксона в терапии нозокомиальных инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими энтеробактериями, а также определение потенциального спектра активности данной комбинации антибактериальных препаратов.

Материалы и методы

Для исследования было отобрано 528 штаммов — представителей семейства Enterobacteriaceae, продуцирующих различные виды БЛРС (табл. 1). Исходное соотношение различных групп продуцируемых бета-лактамаз в общей популяции энтеробактерий было сохранено. Все изучаемые микроорганизмы были условно отнесены к одной из двух групп в зависимости от продукции (или ее отсутствия) природных AmpC-бета-лактамаз. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) для цефтриаксона и цефтриаксона/сульбактама (2 : 1) определялись методом разведений в агаре Мюллера — Хинтон. Оценка результатов проводилась согласно критериям Института по клиническим лабораторным стандартам США (CLSI, 2007). Оценка результатов определения чувствительности проводилась согласно критериям для цефтриаксона.

Активность in vitro исследуемых препаратов в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов

Общие данные об уровнях резистентности приведены в табл. 2. По результатам проведенного исследования видно, что исходные значения МПК₅₀ и МПК₉₀ цефтриаксона были очень высокими для всех изучаемых микроорганизмов. Штаммы Enterobacter  spp., Morganella morganii и Providencia spp., также продуцирующие AmpC-бета-лактамазы, имели МПК₅₀, равную 128 мг/л, тогда как остальные микроорганизмы имели уровни МПК₅₀ ≥ 256 мг/л (концентрации антибиотика свыше 256 мг/л не изучались). МПК₉₀ ≥ 256 мг/л была отмечена для всех исследуемых штаммов бактерий, за исключением Pantoea spp. (МПК₉₀ = 64 мг/л).

Добавление сульбактама к цефтриаксону оказало наиболее заметное действие на AmpC-непродуцирующие штаммы Proteus mirabilis, снизив МПК₅₀ и МПК₉₀ с ≥ 256 мг/л до 2 и 8 мг/л соответственно. Не менее выраженная эффективность отмечена у штаммов Proteus penneri/vulgaris, также отрицательных по AmpC (уменьшение МПК₅₀ и МПК₉₀ с ≥ 256 до 4 мг/л), и AmpC-продуцирующих штаммов Morganella morganii (МПК₅₀ 128 мг/л → 2 мг/л, МПК₉₀ ≥ 256 мг/л → 8 мг/л). МПК₅₀, равная 4 мг/л, была и у Providencia spp., однако МПК₉₀ у этого же микроорганизма достигает 16 мг/л (умеренно резистентные штаммы). К группе умеренно резистентных микроорганизмов относятся штаммы Pantoea spp. (МПК₅₀ и МПК₉₀ = 16 мг/л) и Klebsiella oxytoca (МПК₅₀ = 16 мг/л, МПК₉₀ = 32 мг/л). У остальных штаммов также происходит снижение значений МПК₅₀ и МПК₉₀, но во всех случаях как минимум одно из этих значений по-прежнему остается на уровне более 64 мг/л, что оставляет эти микроорганизмы в группе резистентных как к цефтриаксону, так и к комбинации его с сульбактамом.

Заключение

Согласно полученным данным, протестированные микроорганизмы оказались чувствительными к цефтриаксону в 16,3 % случаев, в то время как чувствительность к комбинации цефтриаксона и сульбактама составила 82,9 %.

Использование цефтриаксона, как и других цефалоспоринов, в эмпирической терапии инфекций, вызываемых БЛРС-продуцирующими энтеробактериями, недопустимо ввиду высокого уровня резистентности к данному препарату.

Комбинация цефтриаксона с сульбактамом (2 : 1) потенциально может иметь клинический эффект, если предполагаемым или доказанным возбудителем нозокомиальной инфекции являются Proteus spp., Morganella morganii или Providencia spp. Также возможно ожидать положительных результатов при терапии цефтриаксоном/сульбактамом инфекций, вызванных Pantoea spp. и Klebsiella oxytoca. В то же время основополагающими в выборе оптимального препарата являются данные клинических исследований, адаптированные с учетом ситуации с резистентностью, указанной выше.