Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 1-2(13-14) 2009

Back to issue

Кардиогемодинамические и противовоспалительные эффекты амлодипина у больных, находящихся на программном гемодиализе

Authors: Крутиков Е.С., д.м.н., доцент, Кафедра внутренней медицины № 2, Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version


Summary

Целью данного исследования явилась оценка кардиогемодинамических и противовоспалительных эффектов терапии амлодипином у больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих заместительную терапию гемодиализом. 27 больным, находящимся на программном гемодиализе и имеющим артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца, была назначена монотерапия амлодипином. Оценивали динамику артериального давления, частоту и длительность ишемических событий, исследовали уровни провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка. Отмечено, что на фоне 4-недельной монотерапии амлодипином у большинства больных происходит стабилизация артериального давления, снижение частоты ишемических приступов и активности воспалительного процесса. Назначение больным, находящимся на программном гемодиализе, амлодипина приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов уже на 2-й неделе терапии, а к 4-й неделе приема на фоне продолжающейся динамики снижается и содержание С-реактивного белка. Противовоспалительные эффекты амлодипина у больных, получающих гемодиализную терапию, не столь выражены по сравнению с его антигипертензивными и антиангинальными свойствами.


Keywords

почечная недостаточность, гемодиализ, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, воспаление.

Введение

Антагонисты кальциевых каналов (АКК) на протяжении нескольких последних десятилетий успешно применяются для лечения кардиоваскулярной патологии, в том числе у больных с хроническими заболеваниями почек [3, 4]. Эта достаточно большая группа препаратов обладает антигипертензивным, антиишемическим, антиаритмическим эффектами. Согласно продолжающимся многочисленным исследованиям, терапевтический потенциал антагонистов кальциевых каналов далеко не ограничен указанными свойствами [2, 3]. Так, доказано, что АКК тормозят липогенез, проявляя антиатерогенные свойства, замедляют процессы перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов [1, 9]. Особую актуальность имеют исследования, касающиеся противовоспалительных эффектов АКК. Получены убедительные данные о том, что АКК дигидропиридиновой группы амлодипин снижает эндотелиальную дисфункцию посредством увеличения продукции NO и блокирования высвобождения эндотелина І (мощного вазоконстриктора) [1, 3]. Известно, что амлодипин способен снижать агрегацию тромбоцитов и блокировать высвобождение из них тромбоксана [1]. Отметим, что исследования в этом направлении продолжаются, и, вероятно, вскоре появятся другие данные, подтверждающие противовоспалительные свойства АКК.

У больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на заместительной терапии гемодиализом, сердечно-сосудистые осложнения рассматриваются как ведущие факторы неблагоприятного прогноза жизни, увеличивая не только риск развития внезапной смерти, но и уровень общей летальности [9, 10, 12]. Согласно данным литературы, системный воспалительный процесс, развивающийся практически у всех больных, получающих гемодиализную терапию, оказывает существенное влияние на формирование и прогрессирование кардиоваскулярных осложнений [7, 9, 11]. С учетом особенностей состояния организма больного, находящегося на программном диализе, достаточно трудно подобрать оптимальный лекарственный препарат, который бы контролировал артериальное давление, имел антиишемический эффект и при этом воздействовал на воспаление и обладал минимумом побочных явлений. В связи с этим в своих исследованиях мы постарались оценить не только кардиогемодинамические эффекты АКК амлодипина, но и попытались проанализировать его влияние на синдром системного воспаления у больных, получающих заместительную терапию гемодиализом.

Целью настоящего исследования стала оценка кардиогемодинамических и противовоспалительных эффектов терапии амлодипином у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на 27 пациентах с терминальной стадией хронической болезни почек, находившихся на лечении в отделении интенсивной нефрологии и диализа КРУ «КБ им. Н.А. Семашко» АР Крым, г. Симферополь. Среди обследованных больных было 16 мужчин и 11 женщин. Средний возраст пациентов составил 37,2 ± 3,5 года. Контрольная группа состояла из 20 практически здоровых лиц, средний возраст которых составлял 34,5 ± 2,6 года. Все пациенты получали сеансы программного гемодиализа 3 раза в неделю, длительность сеанса составляла 4–5 часов, общая продолжительность гемодиализной терапии у больных в среднем 2,7 ± 0,4 года.

Критерии включения в исследование: возраст больных не старше 60 лет, компенсация по основному заболеванию, наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС), отсутствие выраженной анемии и тяжелой стадии сердечной недостаточности.

В качестве антиангинального и антигипертензивного средства исследуемые больные получали амлодипин в виде монотерапии. Назначение амлодипина осуществлялось согласно стандартным рекомендациям, стартовая дозировка составляла 5 мг/сут, при необходимости дозу увеличивали до 10 мг/сут. Во время исследования при необходимости в качестве скорой помощи допускался прием пациентами других антигипертензивных и антиангинальных препаратов согласно общепринятым рекомендациям. Результаты лечения оценивались на 2-й и 4-й неделях.

Диагностику сердечно-сосудистых нарушений и оценку их динамики проводили по результатам суточного мониторирования артериального давления (АД) и электрокардиографии (ЭКГ) на аппарате CardioTens-01 производства Meditex (Венгрия) с программным обеспечением Medibase 1.38. Измерение АД осуществляли каждые 30 мин в часы бодрствования пациента и каждые 60 мин во время сна. Запись ЭКГ проводили каждые 5 мин с продолжительностью 2 мин и реакцией прибора на эпизод. Мониторирование выполняли с обязательным ведением больными дневника. Изучали среднее систолическое АД (СрСАД), среднее диастолическое АД (СрДАД), рассчитывали суточный индекс (отношение дневного АД к ночному) и временной индекс (время с повышенным АД за сутки). Учитывали среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) в минуту. Динамику ИБС оценивали на основе подсчета количества эпизодов ишемии за сутки и общей длительности приступов ишемии.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) у обследованных в сыворотке определяли уровень С-реактивного белка (СРБ), концентрацию фактора некроза опухоли (ФНО-α), уровень интерлейкина-1α (ИЛ-1α) и гранулоцит-колонийстимулирующего фактора (Г-КСФ). При этом использовали тест-системы ELISA KIT производства Diagnostic Automation Inc (США) и тест-системы производства ООО «Цитокин» (Россия).

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и критерия φ — углового преобразования Фишера. Кроме того, проводили дисперсионный анализ вариационных рядов. При статистической обработке данных использовали компьютерную программу Microsoft Excel 5,0 и программу MedStat.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствовали о положительной динамике проводимой терапии. Так, по результатам суточного мониторирования АД через 2 недели терапии амлодипином в дозировке 5 мг в сутки гипотензивный эффект был достигнут у 65 % обследованных (17 пациентов). В дальнейшем эти пациенты продолжали прием данной дозы препарата в течение всего исследования. У остальных больных наблюдалась лишь тенденция к снижению АД. Этим больным доза амлодипина была увеличена до 10 мг в сутки. Согласно табл. 1, у больных после 2-недельной терапии СрСАД составляло 158,3 ± 3,6 мм рт.ст., что достоверно (р < 0,05) было ниже, чем до начала лечения. При этом СрДАД после 2-недельной терапии достоверно (р > 0,05) не изменилось и составляло 97,5 ± 4,1 мм рт.ст. Суточный и временной индексы у больных на фоне лечения практически не изменялись, хотя последний имел тенденцию к снижению. Средняя ЧСС достоверно (р < 0,05) уменьшилась и равнялась 73,7 ± 1,4 уд/мин.

После 4-недельной терапии достаточный гипотензивный эффект наблюдался у 89 % (24 чел.) больных, а у 3 пациентов лишь отмечалась тенденция к снижению АД. При этом СрСАД составляло 132,2 ± 3,8 мм рт.ст., СрДАД — 84,6 ± 4,2 мм рт.ст., что было существенно (р < 0,01) ниже аналогичных показателей до начала лечения. Значительно уменьшился и временной индекс — с 33,47 ± 6,4 до 15,82 ± 7,1 % (р < 0,05). Суточный индекс изменился недостоверно, хотя и имел тенденцию к улучшению. Средняя ЧСС снизилась и составляла 63,3 ± 1,7 уд/мин, что также было (р < 0,01) ниже исходных показателей. Следует отметить, что данные СрСАД, СрДАД и СрЧСС после 4-недельной терапии достоверно (р > 0,05) не отличались от показателей контрольной группы.

При оценке клинических признаков течения ИБС отмечено, что после лечения пациенты субъективно отмечали снижение интенсивности, частоты и длительности ангинозных приступов. По данным суточного мониторирования ЭКГ, количество эпизодов ишемии и их общая длительность в сутки у пациентов после лечения значительно уменьшились (табл. 1). Так, если до лечения у пациентов количество эпизодов ишемии в сутки равнялось 12,7 ± 0,72, а общая их длительность составляла 110,8 ± 7,6 мин, то после 2-недельного лечения количество эпизодов ишемии уменьшилось до 8,8 ± 0,85 (р < 0,01), а общая длительность приступов при этом составила 59,1 ± 6,3 мин (р < 0,01). После 4-недельной терапии эти показатели уменьшились еще и составляли 5,6 ± 0,79 и 33,2 ± 5,6 мин соответственно (р < 0,05).

Как было отмечено, системный воспалительный процесс развивается практически у всех пациентов, длительно получающих гемодиализную терапию. Проведенные исследования показали, что у больных в сыворотке крови отмечался достаточно высокий (р < 0,001) по сравнению с контролем уровень СРБ — 58,14 ± 2,9 мкг/мл. В контроле уровень СРБ составлял 19,79 ± 1,3 мкг/мл.

При исследовании цитокинового ряда отмечена имеющаяся высокая активность воспалительного синдрома. Согласно полученным данным, в крови больных наблюдалось повышение уровня ИЛ-1α до 881,7 ± 64,7 пкг/мл (р < 0,01) по сравнению с контролем. Содержание ФНО-α равнялось 15,07 ± 1,02 пг/мл (р < 0,01), а Г-КСФ — 83,47 ± 4,7 пг/мл (р < 0,02). В контрольной группе эти показатели составляли 347,97 ± 15,9 пкг/мл, 2,31 ± 0,22 пг/мл, 29,7 ± 2,5 пг/мл соответственно.

Повышение уровня вышеуказанных медиаторов воспаления у больных, находящихся на гемодиализе, — результат активации клеточного звена иммунитета, которая происходит во время контакта клеток периферической крови с мембраной диализатора [6]. В свою очередь, эффекты цитокинового ряда направлены на дальнейшее прогрессирование воспалительного синдрома, развитие эндотелиальной дисфункции, процессов ремоделирования сосудов и миокарда [5, 8].

Согласно анализу результатов проведенного исследования, при приеме амлодипина на фоне снижения артериального давления и частоты ишемических событий отмечается некоторая динамика показателей воспалительного синдрома. Так, у больных через 2 недели уровень СРБ хотя и имел тенденцию к снижению, но существенно не изменился (согласно t-критерию Стьюдента) и составлял 56,75 ± 3,5 мкг/мл (р > 0,05). Однако уже через 4 недели терапии уровень СРБ достоверно уменьшился до 37,2 ± 1,6 мкг/мл (р < 0,05) относительно данных, полученных на 2-й неделе терапии. При проведении анализа двух вариационных рядов содержания СРБ до лечения и на 2-й неделе терапии отмечено, что по критерию Фишера различие дисперсий не является статистически значимым, p = 0,98; Fфакт. = 1,01. Однако дисперсии двух вариационных рядов СРБ, полученных на 2-й и 4-й неделях терапии, отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; Fфакт. = 3,10.

В ходе терапии у больных в крови отмечается значительное (согласно t-критерию Стьюдента) снижение уровня провоспалительных цитокинов. Так, через 2 недели лечения содержание ИЛ-1α снизилось до 632,3 ± 28,15 пкг/мл (р < 0,01), ФНО-α — до 11,45 ± 0,7 пг/мл (р < 0,01) и Г-КСФ — до 64,28 ± 2,64 пг/мл (р < 0,01) по сравнению с данными до начала лечения. При проведении анализа вариационных рядов уровня данных цитокинов отмечено, что, согласно критерию Фишера, дисперсии двух вариационных рядов уровня ИЛ-1α до лечения и на 2-й неделе терапии отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; Fфакт. = 5,45. Дисперсии двух вариационных рядов уровня ФНО-α отличаются D1<>D2 на уровне значимости p = 0,04; Fфакт. = 2,33. Дисперсии двух вариационных рядов показателей Г-КСФ отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; Fфакт. = 3,12.

После 4 недель лечения отмечалась динамика уровней изучаемых цитокинов в сыворотке крови больных. При этом уровень ИЛ-1α снизился до 512,2 ± 17,31 пкг/мл (р < 0,01), ФНО-α — до 9,36 ± 0,4 пг/мл (р < 0,01), Г-КСФ — до 51,7 ± 1,9 пг/мл (р < 0,05) относительно данных на 2-й неделе терапии (согласно t-критерию Стьюдента). Необходимо отметить, что, несмотря на существенное снижение, уровни данных показателей отличались и от аналогичных показателей контрольной группы. При проведении анализа вариационных рядов содержания провоспалительных цитокинов на 2-й и 4-й неделях лечения было отмечено, что по критерию Фишера дисперсии двух вариационных рядов уровня ИЛ-1α отличаются D1<>D2 на уровне значимости p = 0,02; Fфакт. = 2,65. Дисперсии двух вариационных рядов уровня ФНО-α отличаются D1<>D2 на уровне значимости p < 0,01; Fфакт. = 2,88. А вот различие дисперсий двух вариационных рядов данных Г-КСФ не является статистически значимым, p = 0,06; Fфакт. = 2,13.

Таким образом, по результатам проведенных исследований можно отметить, что монотерапия амлодипином в большинстве случаев достаточно эффективна в отношении контроля АД и ишемических событий у больных, получающих заместительную терапию гемодиализом. На фоне стабилизации АД и значительного снижения частоты ишемических приступов отмечается и снижение активности воспалительного процесса. Причем уже в первые 2 недели терапии у больных значительно снижается уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ФНО-α и Г-КСФ. При дальнейшем приеме (еще через 2 недели) уменьшается и количество СРБ. При этом если антигипертензивный и антиангинальный эффекты 4-недельного приема амлодипина можно назвать удовлетворительными, то в отношении воспалительного синдрома эффект явно недостаточный (уровни цитокинов и СРБ остаются повышенными). Поэтому в данном случае весьма резонно было бы использовать комбинацию амлодипина, например, со статинами, блокаторами рецепторов ангиотензина II или другими препаратами, обладающими противовоспалительными свойствами. Однако эти вопросы требуют дальнейших исследований.

Выводы

У больных с терминальной стадией хронической болезни почек, находящихся на программном гемодиализе, монотерапия амлодипином в течение 4 недель в большинстве случаев способствует стабилизации артериального давления, снижению частоты ишемических эпизодов и активности системного воспалительного синдрома.

Назначение больным, находящимся на диализе, амлодипина вызывает снижение уровня провоспалительных цитокинов уже на 2-й неделе терапии, а к 4-й неделе приема на фоне продолжающейся динамики снижается и содержание СРБ.

Противовоспалительные эффекты амлодипина у больных, получающих гемодиализную терапию, не столь выражены по сравнению с его антигипертензивными и антиангинальными свойствами, что свидетельствует о целесообразности комбинирования амлодипина с другими кардиотропными средствами, влияющими на процессы воспаления.


Bibliography

1. Амлодипин в клинической практике / Люсов В.А., Фомина И.Г. и др. // Рос. кардиол. журн. — 2002. — № 6. — С. 62-65.

2. Купчинская Е.Г., Безродная Л.В. Возможности применения антагониста кальция третьего поколения дуактина // Укр. тер. журн. — 2005. — № 2. — С. 65-69.

3. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии // Рус. мед. журн. — 2003. — Т. 11, № 9. — С. 10-12.

4. Нефропротекторні властивості кальцієвих блокаторів: фелогексал / Іванов Д.Д., Назаренко В.І., Крот В.Ф., Кушніренко С.В. // Новости медицины и фармации. — 2005. — № 15. — С. 10.

5. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы / По материалам читательской конференции РМЖ // РМЖ. — 2001. — Т. 9. — № 12.

6. Cases A., Reverter C., Escolar G. et al. In vivo evaluation of platelet activation by different cellulosic membranes // Artif. Organs. — 2006. — Vol. 21. — № 4. — P. 330-334.

7. Foley R., Herzog C., Collins A. Blood pressure and long-term mortality in United States hemodialysis patients: USRDS Waves 3 and 4 Study // Kidney Interrnational. — 2006. — V. 62. — P. 1784-1790.

8. Laviades C., Varo N., Diez J. Transforming growth factor-B in hypertensives with cardiorenal damage // Hypertension. — 2000. — Vol. 36 (4). — P. 517-522.

9. Manjunath G., Tighiouart H., Ibrahim H. et. al. Level of kidney function as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 41. — P. 47-55.

10. Pidao N., Luno J., Garcia de Vinuesa S. et al. Prevalence of hypertension in renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. — 2005. — Suppl. 1. — P. 12-17.

11. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Implications for clinical medicine // Europ. Heart J. — 2003. — Vol. 2 (Suppl. D.). — P. D57-59.

12. Rufino F., Garcia S., Jimenez A. et al. Heart valve calcificanion and calcium-phosphorous product in hemodialysis patients: analysis of optimum values for its prevention // Kidney Int. — 2003. — Vol. 85. — Suppl. 85 — P. 115-118.


Back to issue