Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 1-2(13-14) 2009

Back to issue

Эффективность цитостатической терапии больных системной красной волчанкой

Authors: Синяченко О.В., член-корр. АМН Украины, д.м.н., профессор; Гюльмамедова М.Ф., Кафедра пропедевтики внутренних болезней Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version


Summary

С целью оценки результатов цитостатической терапии при системной красной волчанке обследована 91 больная женщина. Применение иммунодепрессантов цитотоксического действия оказывает отчетливый положительный эффект (наиболее высокий у циклофосфамида и слабый у метотрексата), что зависит от тяжести клинических признаков заболевания, вовлечения в патологический процесс сердца, легких и почек, исходных параметров в крови липидов, показателей их перекисного окисления и антиоксидантной защиты, молекул средней массы, состояния системы иммунитета и характера цитокиновой сети.


Keywords

системная красная волчанка, лечение, цитостатики, эффективность.

Введение

Распространенность системной красной волчанки (СКВ) в разных регионах Украины составляет 10–30 на 100 тыс. населения [1], причем за последние годы наблюдается рост численности таких больных [2]. Социально-экономический ущерб в связи с утратой трудоспособности при СКВ постоянно увеличивается, а результаты лечения болезни зачастую остаются неудовлетворительными, прогноз — неблагоприятным. В мире ежегодно умирают до 6 больных СКВ на 1 млн населения [6, 11], а 10-летняя выживаемость их составляет 60 % [9, 13]. Актуальной остается проблема прогнозирования эффективности лечебных мероприятий [10].

В качестве патогенетической терапии СКВ сейчас широко используют иммунодепрессанты цитотоксического действия или цитостатики — циклофосфамид (ЦФ), микофенолата мофетил (ММ), азатиоприн (АТ), метотрексат (МТ), циклоспорин (ЦС) [4, 7, 8], а у больных волчаночным нефритом и нейролюпусом [5, 12] они являются обязательным компонентом лечения. Необходимо отметить, что применение цитостатиков при СКВ зачастую проводится эмпирически и эффективность их нередко неудовлетворительна [3]. На наш взгляд, разработка индивидуальной иммунодепрессивной цитотоксической терапии может повысить результаты патогенетического лечения больных СКВ. Целью данной работы стала сравнительная оценка эффективности отдельных цитостатиков при разных клинико-лабораторных вариантах течения заболевания, определение факторов, позволяющих прогнозировать результаты терапии.

Материал и методы

Под наблюдением находилась 91 женщина, страдающая СКВ, в возрасте от 16 до 54 лет (в среднем 35,0 ± 1,1 года). Длительность болезни составляла от 1 года до 20 лет (в среднем 6,0 ± 0,5 года). У 2 % больных констатировано острое течение СКВ, у 41 % — подострое, у 57 % — хроническое. I степень активности патологического процесса установлена в 18 % наблюдений, II — в 22 %, III — в 60 %. У 76 % от числа обследованных больных диагностировано поражение суставов (артрит, артралгии, контрактуры), у 43 % — мышц (миозит, миалгии), у 75 % — кожи (васкулитная «бабочка», дискоидные очаги, эритематозный фотодерматит, синдром Роуэлла, анулярные очаги, пурпура, сетчатое ливедо), у 54 % — ее придатков и слизистых оболочек (алопеция, хейлит, язвенный стоматит), у 51 % — лимфоузлов, у 79 % — миокарда (миокардит, миокардиодистрофия, коронарит), у 35 % — перикарда (сухой или экссудативный перикардит), у 70 % — эндокарда и клапанов сердца, у 48 % — легких (дисковидные ателектазы, интерстициальный пневмонит, фиброзирующий альвеолит, легочная гипертензия), у 36 % — плевры (сухой или экссудативный плеврит), у 47 % — печени (гепатит, гепатодистрофия), у 24 % — селезенки, у 45 % — центральной нервной системы, у 85 % — почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит). В 23 % случаев установлен антифосфолипидный синдром, у 22 % — синдром Рейно. Волчаночные клетки в периферической крови обнаружены у 77 % больных, антинуклеарный фактор — у 82 %, повышенный уровень антител к нативной ДНК — у 86 %, антител к кардиолипину — у 25 %.

60 % больных в комплексном лечении получали цитостатики, 93 % — глюкокортикоидные гормоны, 15 % — антикоагулянты, 55 % — антиагреганты, 41 % — полиферментные смеси. Среди цитостатиков методом случайной выборки ЦФ или эндоксан назначали 27 % больных по 50–200 мг/сут, ММ — 15 % (1000–2000 мг/сут), АТ — 26 % (50–150 мг/сут), МТ — 13 % (7,5–15 мг/нед), ЦС (сандиммун, лайфмун) — 20 % (100–200 мг/сут). Однофакторный дисперсионный анализ показал случайную связь с наличием поражений кожи частоты применения ЦФ (p = 0,031) и ЦС (p = 0,005), с легочной патологией — ЦФ (p = 0,010), с сустав­ной — АТ (p = 0,049) и ЦС (p = 0,014). В целом некоторой неоднородностью отдельных групп больных можно было пренебречь.

Первоначально лечение цитостатиками было начато у 67 из 103 больных, но в связи с развитием побочных действий в 18 % наблюдений иммунодепрессивная цитотоксическая терапия была отменена и эти обследованные не включены в разработку. У 2 пациенток, получавших ЦФ, препарат был исключен в связи с тахикардией, крапивницей и миалгиями, у 1, принимавшей ММ, — вследствие появления диспептических расстройств и гингивита, у 4, получавших АТ, — из-за возникновения лейкопении, макроцитоза, повышения активности трансаминаз и билирубина в крови, у 3 больных, принимавших МТ, — головной боли, головокружений, сонливости, тошноты, у 2, получавших ЦС, — вследствие парестезии, тошноты. В целом наиболее токсичным при СКВ оказался МТ, затем АТ, ЦС, ЦФ и ММ.

В крови определяли число клеток с рецепцией CD4, CD8, CD16, CD22, CD25 и CD95, концентрации С-реактивного протеина, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов G, А и М, эндотелина-1, простациклина, тромбоксана-А2, антинуклеарного фактора, антител к ДНК и кардиолипину, интерлейкинов-1β, -4 и -6, туморнекротического фактора α, общих липидов, фосфолипидов, холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности, диеновых конъюгат, малонового диальдегида, нитритов, α-токоферола, активностей супероксиддисмутазы и каталазы, содержание молекул средней массы при длинах волн 238 нм (аминопептидная фракция), 254 нм (пептидная), 260 нм (нуклеотидная) и 280 нм (фракция, содержащая ароматические хромофоры). Использовали панели моноклональных антител (Украина), биохимические анализаторы Vitalab Flexor (Голландия), BS-200 (Китай) и Helena Process (Франция), спектрофотометр СФ-46 (Россия), ридер для иммуноферментного анализа PR2100 Sanofi diagnostic pasteur (Франция).

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, корреляционного, регрессионного, одно- и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica). Определяли средние значения (M), их ошибки (m), коэффициенты корреляции, критерии регрессии, дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, хи-квадрат и достоверность статистических показателей (р).

Результаты

Эффективность лечения больных СКВ оценивали спустя 3–27 недель от начала наблюдения (в среднем через 13,0 ± 0,8 недели). Под «значительным улучшением» понимали достижение уменьшения активности заболевания на две степени, исчезновение суставного, мышечного, кожного и нефротического синдромов, лимфаденопатии, миокардита, пневмонита, спленомегалии, серозитов, клинических признаков неврологических расстройств, восстановление систоло-диастоличес­кой функций левого желудочка сердца, параметров функции внешнего дыхания, улучшение функции почек. Обязательными условиями «улучшения» были уменьшение лабораторной степени активности болезни, неврологических расстройств, исчезновение серозитов и нефротического синдрома, восстановление систоло-диастолической функции левого желудочка, функции почек и внешнего дыхания.

На фоне цитостатической терапии улучшение и значительное улучшение констатированы у 76 % больных, а среди остальных пациенток — лишь в 53 % наблюдений (p < 0,001). Такой эффект достигнут у 93 % больных, которым назначали ЦФ, у 88 % на фоне ММ, у 79 % — АТ, у 29 % — МТ и у 73 % — ЦС (табл. 1). По сравнению с другими иммунодепрессантами цитотоксического действия результаты терапии МТ оказались неудовлетворительными (p = 0,024). В свою очередь установлена относительно высокая эффективность ЦФ (р = 0,018). Эффект от использования МТ существенно уступал таковому от назначения ЦФ (p < 0,001), ММ (p  = 0,011) и АТ (p < 0,001), ЦФ и АТ превалировали над ЦС (p = 0,010 и p = 0,017 соответственно). В целом по своей эффективности у больных СКВ цитостатики можно распределить следующим образом: ЦФ > ММ > АТ > ЦС > МТ.

Обсуждение

Нами установлено достоверное влияние выраженности лимфаденопатии и спленомегалии на эффективность ЦФ у больных СКВ (табл. 2). Необходимо отметить, что при этом регрессионный анализ показал прямую связь (p = 0,013 и p = 0,020 соответственно). Можно считать, что поражение лимфоузлов и селезенки является показанием для назначения именно ЦФ. Отметим, что ЦФ относится к алкилирующим средствам, способным образовывать алкильные радикалы с различными макромолекулами (в том числе с ДНК). У больных СКВ в месте образования алкильных радикалов с ДНК происходят нарушения правильной редупликации и прекращение деления клеток (преимущественно подавляется функция В-лимфоцитов). Микросомальные ферменты печени превращают ЦФ в активный метаболит 4-гидрокси-циклофосфамид, который в лимфоузлах и селезенке распадается на фосфорамидиприт и акролеин.

Однофакторный дисперсионный анализ демонстрирует достоверное влияние на эффективность лечения ММ возраста больных (p = 0,019), на результаты терапии АТ — тяжести легочной патологии (p = 0,049), на эффект ЦС — поражений мышц (p = 0,008), печени (p = 0,003) и почек (p = 0,030). Регрессионный анализ свидетельствует о прямой зависимости эффективности ММ от возраста больных (p = 0,044), обратной связи результатов терапии АТ с наличием пневмонита (p = 0,042) и ЦС — с выраженностью волчаночного нефрита (p = 0,013). Таким образом, ММ в большей степени показан больным старших возрастных групп, АТ — пациентам без легочной патологии, а ЦС — без почечной.

Следует дать некоторые комментарии. ММ является морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты, продуцируемой грибком Penicillium stoloniferum, который подавляет синтез пуринов, а в противоположность АТ (неселективному ингибитору энзимов, вовлеченных в синтез пуринов) избирательно истощает запасы гуанозиновых нуклеотидов в Т- и В-лимфоцитах, ингибируя активность инозин-монофосфат-дегидрогеназы. АТ является тиоловым производным, близким по химическому строению и биологическому действию к пуриновым основаниям. Включаясь в метаболические реакции, АТ нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту, которая подавляет реакции с участием инозиновой кислоты (превращает ее в ксантиновую и адениловую кислоты). Иммунодепрессивное действие АТ обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества T-лимфоцитов и нарушением синтеза иммуноглобулинов. ЦС избирательно изменяет функции лимфоцитов путем угнетения секреции лимфокинов и их связывания со специфическими рецепторами.

На результаты лечения больных ЦС оказывают влияние нарушения возбудимости миокарда (p = 0,010), поражение клапанного аппарата (p = 0,004) и размеры камер сердца (p = 0,010). Достоверность касается изменений митрального клапана (p = 0,004), толщины левого желудочка (p = 0,028) и размеров левого предсердия (p = 0,038). Эффективность терапии АТ также тесно связана с нарушениями возбудимости миокарда (p = 0,048). Результаты применения АТ и ЦС отрицательно зависят от размеров левого предсердия (p = 0,049 и p = 0,009 соответственно), а ЦС, кроме того, — от толщины задней стенки левого желудочка в систолу (p = 0,035). Проведенный дисперсионный и регрессионный анализ позволяет сделать следующее заключение: у больных СКВ с нарушениями сердечного ритма и увеличенными размерами левого желудочка и левого предсердия использование АТ и ЦС нецелесообразно.

Эффективность лечения больных СКВ ЦФ зависит от исходной концентрации в крови фосфолипидов, ММ — от уровня липопротеидов высокой плотности и активности супероксиддисмутазы, АТ — от параметров диеновых конъюгат и среднемолекулярной фракции, содержащей ароматические хромофоры, МТ — от холестерина и аминопептидной фракции молекул средней массы, ЦС — от фосфолипидов и α–токоферола, а на динамику интегрального состояния липидного обмена, систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты оказывает влияние только ЦС. Последний, наряду с ЦФ, уменьшает лабораторные признаки эндогенной интоксикации организма, в частности уровень аминопептидной фракции среднемолекулярных соединений.

На эффективность лечения больных СКВ ММ, МТ и ЦС оказывают воздействие исходные показатели в крови числа иммуноцитов с рецепцией CD16 и CD25, уровень провоспалительных и иммунорегуляторных интерлейкинов, а на фоне использования всех цитостатиков констатируется интегральная динамика параметров системы иммунитета. Иммунодепрессанты цитотоксического действия оказывают угнетающее воздействие на содержание клеток с рецепцией CD95, интерлейкинов-1 и -6, притом применение ЦФ способствует и повышению количества Т-супрессоров, а ЦС — уменьшению числа В-лимфоцитов. Заметим, что патогенетическая терапия без цитостатиков сопровождается подавлением количества CD4, CD8, CD16 и CD25.

Выводы

1. Применение у больных СКВ цитостатической терапии оказывает отчетливое положительное действие, а эффективность ЦФ > ММ > АТ > ЦС > МТ. Использование ЦФ показано пациентам с поражением лимфоузлов и селезенки, ММ — у лиц старших возрастных групп, АТ — без легочной и кардиальной патологии, ЦС — без наличия нефрита и кардиопатии. Назначение больным СКВ МТ по сравнению с другими иммунодепрессантами цитотоксического действия наименее оправ­дано.

2. Результаты применения цитостатиков зависят от исходных параметров в крови липидов, показателей их перекисного окисления и антиоксидантной защиты, молекул средней массы, состояния системы иммунитета и характера цитокиновой сети, причем влияние на эффективность лечения отдельными цитостатиками разнится, что позволяет рекомендовать индивидуальные подходы к иммунодепрессивной терапии при СКВ, а в будущем разработать прогностические критерии для назначения больным ЦФ, ММ, АТ, МТ и ЦС.


Bibliography

1. Гайдаєв Ю.О., Коваленко В.М., Корнацький В.М. Стан здоров’я населення України та забезпечення надання медичної допомоги. — К.: МОЗУ, 2007. — 97 с.

2. Коваленко В.Н., Каминский А.Г. Ревматология как одна из важнейших проблем медицины // Укр. ревматол. журн. — 2000. — Т.1, № 1. — С. 3-8.

3. Шевчук С.В. Досвід застосування лефлуноміду у хворих на системний червоний вовчак // Ліки України. — 2005. — Т. 92, № 3. — С. 125-128.

4. Amoura Z., Piette J.C. Treatment of systemic lupus erythematosus // Rev. Med. Interne. — 2007. — Vol. 28, Suppl. 4. — P. 306-309.

5. Barber C.E., Geldenhuys L., Hanly J.G. Sustained remission of lupus nephritis // Lupus. — 2006. — Vol. 15, № 2. — P. 94-101.

6. Doi Y., Yokoyama T., Sakai M. Trends in mortality from intractable diseases in Japan, 1972–2004 // Nippon Koshu Eisei Zasshi. — 2007. — Vol. 54, № 10. — P. 684-694.

7. Dooley M.A., Ginzler E.M. Newer therapeutic approaches for systemic lupus erythematosus: immunosuppressive agents // Rheum. Dis. Clin. North Am. — 2006. — Vol. 32, № 1. — P. 91-102.

8. Fischer-Betz R., Schneider M. Modern therapy for systemic lupus erythematosus // Z. Rheumatol. — 2007. — Vol. 66, № 8. — P. 662-671.

9. Heller T., Ahmed M., Siddiqqi A., Wallrauch C. Systemic lupus erythematosus in Saudi Arabia: morbidity and mortality in a multiethnic population // Lupus. — 2007. — Vol. 16, № 11. — P. 908-914.

10. Petri M. Monitoring systemic lupus erythematosus in standard clinical care // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2007. — Vol. 21, № 4. — P. 687-697.

11. Trethewey P. Systemic lupus erythematosus // Dimens. Crit. Care Nurs. — 2004. — Vol. 23, № 3. — P. 111-115.

12. Vadacca M., Buzzulini F., Rigon A., Coppolino G. Neuropsychiatric lupus erythematosus // Reumatismo. — 2006. — Vol. 58, № 3. — P. 177-186.

13. Zonana-Nacach A., Yazez P., Jimzez-Balderas F.J., Camargo-Coronel A. Disease activity, damage and survival in Mexican patients with acute severe systemic lupus erythematosus // Lupus. — 2007. — Vol. 16, № 12. — P. 997-1000.


Back to issue