Международный неврологический журнал №6 (108), 2019

Введение

В последнее десятилетие значительно возросло число исследований по эпилепсии (Эп) в детском возрасте, стали более актуальными вопросы о коморбидных ей заболеваниях, а в последней классификации Эп предусмотрено выделение коморбидности в отдельную рубрику [1]. Интерес к коморбидности Эп обусловлен многими причинами, в первую очередь медико–социальными, поскольку сопутствующие заболевания могут влиять на клинические проявления эпилепсии, ее прогноз и лечение, кроме того, коморбидная патология способствует увеличению длительности стационарного лечения, затрудняет проведение реабилитации и повышает риски инвалидизации.

В медицинской литературе имеются различные определения коморбидности, иногда принципиально различающиеся. В ранних работах коморбидность определялась как одновременное сосуществование или последовательное развитие у пациента двух и более независимых друг от друга патологий, ни одна из которых не является осложнением другой [2]. В более поздних определениях допускалось, что сочетающиеся заболевания являются патогенетически взаимосвязанными, могут являться осложнениями, возникшими вследствие основного заболевания или его лечения [2, 3]. H.C. Kraemer и M. van den Akker определили коморбидность как наличие у одного пациента одновременно двух или более хронических заболеваний, патогенетически связанных между собой или совпадающих по времени независимо от активности каждого из них [1, 3–5]. Внимание к таким нарушениям у пациентов с эпилепсией нашло отражение и в определении Эп, где заболевание представляется не только как судорожные приступы, но и как расстройство с широким спектром нейробиологических, когнитивных, психологических и социальных аспектов [6, 7]. Таким образом, общепринятой терминологии коморбидности из–за разного понимания патогенетических механизмов множественных заболеваний у одного человека пока не выработано, поэтому, несмотря на продолжающиеся дискуссии исследователей, в настоящее время термин «коморбидность» используется для обозначения любой сочетанной патологии. Эп у детей может сопровождаться широким спектром сопутствующих нарушений, в том числе возникающих вследствие или на фоне приема противоэпилептических лекарственных средств (ПЭЛС). По механизму возникновения эпилептическую коморбидность разделяют на этиологическую (Эп и другая коморбидная патология имеют одну причину), патогенетическую (общие пути развития), случайную, осложненную (результат течения эпилепсии или побочного действия ПЭЛС) [8]. Некоторые позиции этого деления вызывают дискуссии, поскольку во многих случаях четко определить взаимосвязь Эп и сопутствующих нарушений не представляется возможным. Например, во многих исследованиях показано, что мигрень и Эп коморбидны друг другу, и пациенты, страдающие одним из этих заболеваний, имеют как минимум вдвое больше шансов заболеть вторым [9]. По результатам нашего исследования было установлено, что у детей с мигренью без ауры одним из частых коморбидных нарушений является астенический синдром, коррекция которого приводит к урежению приступов и повышению качества жизни детей [10], что подтверждает возможное влияние сосуществующих патологий друг на друга. Существование осложненной коморбидности также признается большинством исследователей, так как в ряде работ показано, что ПЭЛС могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции пациентов с Эп, особенно в первые месяцы приема, даже в случае отсутствия исходных нарушений психоречевого развития [11, 12]. По данным US National Health Interview Survey (2010), взрослые с Эп имеют более высокую частоту сердечно–сосудистых, респираторных, воспалительных и болевых расстройств по сравнению со взрослыми без Эп [13].

Принципиально важным для прогноза является фактор возраста, в котором начинается Эп, поскольку головной мозг (ГМ) как многоуровневая структура созревает неравномерно в ходе индивидуального развития. В развитии коры ГМ выделяются два важных направления: рост и дифференцировка ее нервных элементов. Наиболее интенсивный рост слоев коры происходит на первом году жизни, постепенно замедляясь и прекращаясь в разные сроки: к 3 годам — в проекционных, к 7 годам — в ассоциативных областях [14]. Наибольшая чувствительность головного мозга к воздействию внешней среды приходится на первое полугодие жизни ребенка, поэтому оно рассматривается как сенситивный и критический период онтогенеза. Одними из особенностей этого периода являются активный синаптогенез, организация элементов структур зрительной коры, синхронизация и ритмизация биопотенциалов, развитие ассоциативных областей коры больших полушарий (преимущественно заднеассоциативных — анатомически височно–теменно–затылочная область, нейроны которой активируются при раздражении различных сенсорных модальностей при наибольшем вкладе зрительной стимуляции) [14]. Нарушение в раннем возрасте проекционных корковых зон приводит к нарушению организации областей более высокого уровня (вторичные проекционные и ассоциативные отделы), при этом позже созревающие структуры не просто надстраиваются над существующими, а влияют на их дальнейшее развитие. Дифференцировка вставочных нейронов, начавшаяся в первые месяцы жизни, наиболее интенсивно происходит в первые 3–6 лет, а окончательная типизация в переднеассоциативных областях коры отмечается к 14–летнему возрасту [14]. Возрастные преобразования в организации коры больших полушарий ГМ происходят от рождения до 20 лет, что может определять особенности Эп в дебюте заболевания, формирующиеся с учетом вклада анатомо–физиологических процессов в центральной нервной системе ребенка на момент реализации первого эпилептического приступа.

Несмотря на активный интерес к изучаемой проблеме, практически отсутствуют исследования, затрагивающие вопросы коморбидной патологии при Эп у детей на момент дебюта заболевания, до начала противоэпилептической терапии, что исключает нежелательное влияние ПЭЛС. В этой связи изучение коморбидных заболеваний при Эп до начала терапии в детском возрасте представляется актуальным и практически важным.

Цель исследования — установить частоту и структуру коморбидных нарушений при Эп у детей разных возрастных групп на этапе манифестации заболевания, до начала приема противоэпилептической медикаментозной терапии.

Материалы и методы

После впервые в жизни неспровоцированного приступа (n = 556) пациенты обследованы и включены в проспективное исследование, на данном этапе регистрировались все имеющиеся у пациента хронические заболевания. В течение последующего двухлетнего наблюдения у 109 детей приступ оставался однократным (ОП), у 447 детей верифицирован диагноз Эп в связи с рецидивом припадка и начата стартовая терапия ПЭЛС. Для исследования коморбидности при Эп у детей (n = 447) проанализирована частота нарушений, выявленных со стороны различных органов и систем, включая коморбидные неврологические, психические, речевые (доречевые) расстройства, а также хронические соматические заболевания, по поводу которых ребенок состоял на диспансерном учете на момент впервые развившегося приступа. Для анализа влияния возможных анатомо–физиологических особенностей дети были разделены на группы, сформированные с учетом возраста при манифестации Эп: до 1 года (n = 193); 1–3 года (n = 105); 4–5 лет (n = 37); 6–13 лет (n = 94); 14–17 лет (n = 18).

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием системы R, которая была разработана на статистическом факультете Оклендского университета, доступна под лицензией GNU GPL и распространяется в виде исходных кодов и приложений. Статистической обработке подвергались количественные и качественные показатели. Распределение количественных данных проверяли на соответствие распределению Гаусса, при значительных отклонениях делалась попытка нормализовать данные, применяя различные обратимые преобразования: логарифмирование, вычисление обратных преобразование Бокса — Кокса. При сравнении количественных показателей в трех группах и более использовался дисперсионный анализ. Для определения различий между группами использовали post–hoc анализ Тьюки. Для сравнения качественных данных, которые можно представить в виде таблиц сопряженности 2 ´ 2, применяли двусторонний точный тест Фишера. Для сравнения качественных стратифицированных данных, которые можно представить в виде множества таблиц сопряженности 2 ´ 2, применяли тест Кохрейна — Мантеля — Ханцеля. При сравнении значений количественных признаков, не имеющих нормального распределения, в двух группах использовался двусторонний тест Уилкоксона — Манна — Уитни с поправкой на непрерывность. Для сравнения трех групп и более использовался тест Крускала — Уоллиса с последующим post–hoc анализом. Сравнение показателей в группах выполняли с использованием логрангового теста. Сравнение проводилось как по группам, так и стратифицированное по заданным параметрам. Значимость влияния отдельных факторов риска оценивалась по методу Вальда. При принятии решения о равенстве групп (при отсутствии различий) в качестве порогового значения определяли p = 0,05. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Проведено сравнение частоты коморбидных нарушений на момент впервые развившегося приступа между двумя группами, сформированными в проспективном исследовании: ОП (n = 109) и Эп (n = 447), данные представлены на рис. 1.

Установлено, что частота сопутствующих нарушений на момент развития первого приступа при Эп (n = 447) значимо превышает аналогичный показатель при ОП (n = 109): 68 % (304 случая) против 13,8 % (15 случаев) соответственно, p_Фишера < 0,001. Наличие коморбидной патологии при впервые в жизни развившемся приступе в 13 раз повышает шансы на манифестацию Эп (отношение шансов (ОR) = 13,322; S = 0,296; 95% доверительный интервал (ДИ) [7,459; 23,795]), что позволяет рассматривать коморбидность в качестве фактора риска развития Эп.

Анализ в группах по возрасту детей при манифестации Эп показал значимое преобладание (p_Фишера < 0,001) коморбидных нарушений у детей до 1 года — 80,8 % (156 случаев) по сравнению с детьми более старшего возраста: в 1–3 года — 61,9 % (65 случаев), 4–5 лет — 56,8 % (21 случай), 6–13 лет — 56,4 % (53 случая), 4–17 лет — 50 % (9 случаев). Таким образом, в ходе исследования установлено, что чем младше возраст ребенка при манифестации Эп, тем чаще основному заболеванию сопутствуют коморбидные нарушения, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения и медицинской реабилитации детей, особенно раннего возраста.

По результатам многих исследований показано, что у детей с Эп часто выявляются нарушения в психической деятельности, однако достоверно не изучено, являются ли данные изменения результатом текущего заболевания, его лечения или уже существовали на момент развития первого приступа. Психические нарушения, в силу их высокой коморбидности при Эп, определены в данном исследовании как самостоятельная патология, требующая отдельного анализа, к ней отнесены случаи психических расстройств и расстройств поведения (F00–F99), в том числе спе–цифическое расстройство развития у детей в возрасте до 1 года (F82), верифицированные врачом–неврологом, врачом–психиатром, врачом–психотерапевтом, психологом и учителем–логопедом. В исследовании отсутствовали случаи, когда психические и когнитивные нарушения входили в клинический симптомокомплекс специфических эпилептических синдромов с регистрацией продолженной эпилептиформной активности на электроэнцефалографии (эпилептический статус в фазу медленного сна, синдром Ландау — Клеффнера и др.).

Исследована частота психических коморбидных нарушений у детей с впервые развившимся приступом в группах с ОП (n = 109) и Эп (n = 447), данные представлены на рис. 2.

Выявлено, что психические нарушения в начале развития Эп (n = 447) имеются почти у каждого третьего ребенка — 30,6 % (137 случаев) и значимо превышают аналогичный показатель при ОП (n = 109) — 0,9 % (один случай), p_Фишера < 0,001. Установлено, что при впервые развившемся приступе у ребенка наличие психической коморбидности в 47 раз увеличивает шансы на то, что это манифестация Эп (ОR = 47,73; S = 1,01; 95% ДИ [6,59; 345,44]), а не случайный ОП. Таким образом, наличие психической коморбидности при впервые в жизни развившемся приступе следует рассматривать как фактор риска начала Эп и учитывать при решении о назначении противоэпилептической терапии.

Исследована распространенность психической коморбидности у детей с Эп (n = 447) при первом приступе в группах в зависимости от возраста дебюта заболевания: до 1 года (n = 193); 1–3 года (n = 105); 4–5 лет (n = 37); 6–13 лет (n = 94); 14–17 лет (n = 18). Установлено, что распространенность психической коморбидности в группах значимо различается (p_Фишера < 0,001), с наибольшей ее частотой при манифестации Эп у детей до 1 года — 50,8 % (98 случаев), что почти в 2 раза больше, чем в группе с дебютом Эп в 1–3 года — 27,6 % (29 случаев), в 5 раз больше, чем в 4–5 лет — 10,8 % (4 случая), и в 10 раз больше, чем в 6–13 и 14–17 лет — 5,3 % (5 случаев) и 5,6 % (1 случай) соответственно.

Учитывая разнообразие нарушений, верифицированных командой специалистов (врачом–психиатром, психотерапевтом, врачом–неврологом, психологом, логопедом) на этапе первого эпилептического приступа до назначения стартового ПЭЛС, и различный возраст детей для сравнительного анализа, все пациенты с расстройствами, представленными шифрами F00–F99, были сгруппированы на две категории: с сочетанием психических и речевых (доречевых) нарушений, с наличием только речевых или доречевых нарушений. Результаты исследования показали, что среди всех детей с Эп уже на этапе дебюта заболевания почти у каждого третьего ребенка имели место нарушения речевой функции в сочетании с задержкой психического развития — 31,3 % (140 случаев), нарушения со стороны речевой функции (дизартрия, дислалия, дислексия, общее недоразвитие речи, стойкое течение заикания) отмечались в 19,9 % (89 случаев), в 48,8 % (218 случаев) психическая коморбидность отсутствовала.

В связи с особенностями оценки доречевого и психического развития у детей первого года жизни сравнительный анализ выполнен между группами до 1 года (n = 193) и 1–17 лет (n = 254), результаты представлены на рис. 3.

Анализ данных показал, что в группе до 1 года (n = 193) уже при первом приступе Эп более чем у половины детей верифицирована задержка психического и речевого/доречевого развития — 53,4 % (103 случая), и лишь в 12,9 % (25 случаев) отмечались нарушения доречевого развития при отсутствии значимых изменений со стороны познавательных и других психических функций ребенка по сравнению с группой детей с более поздним началом болезни (1–17 лет; n = 254), у которых частота нарушений психического и речевого развития в начале заболевания была почти в 4 раза реже — 14,6 % (37 случая), p_Фишера < 0,001, а изменения со стороны речи, наоборот, встречались в 2 раза чаще — 25,2 % (64 случая), p_Фишера < 0,001.

Выводы

Результаты исследования показали высокую частоту коморбидных нарушений при Эп у детей в дебюте заболевания до начала противоэпилептической терапии. Наличие коморбидной патологии при впервые в жизни развившемся приступе в 13 раз повышает шансы на манифестацию Эп (ОR = 13,322; 95% ДИ [7,459; 23,795]), что позволяет рассматривать коморбидность в качестве фактора риска развития Эп. Психические нарушения в начале развития Эп имеются почти у каждого третьего ребенка (30,6 %). Наличие психической коморбидности на этапе впервые развившегося приступа в детском возрасте в 47 раз увеличивает шансы на то, что это манифестация Эп (ОR = 47,73; 95% ДИ [6,59; 345,44]), а не случайный ОП, что дает основание рассматривать ее как фактор риска начала Эп и учитывать при решении о назначении противоэпилептической терапии. Наибольшая частота психической коморбидности в дебюте Эп до начала терапии отмечена у детей в возрасте до 1 года (50,8 %), что почти в 10 раз превышает соответствующие показатели при дебюте Эп в возрасте 6–13 лет (5,3 %) и 14–17 лет (5,6 %). Преобладание психической коморбидности уже на этапе начала Эп у детей в возрасте до 1 года обосновывает необходимость не только своевременного лечения, но и медицинской реабилитации данной возрастной группы с привлечением специалистов службы раннего вмешательства.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого–либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.