Международный неврологический журнал №6 (108), 2019

К настоящему времени изучено большое количество соединений, обладающих гиполипидемическим действием и имеющих различную химическую природу. Среди лечебных препаратов, способных снижать содержание в крови холестерина (ХС) и триглицеридов, наибольшее признание получили статины, секвенаторы желчных кислот, фибраты, никотиновая кислота, ингибитор абсорбции ХС в кишечнике, омега–полиненасыщенные жирные кислоты. В организме статины накапливаются преимущественно в печени, где подавляют синтез ХС. В клинической практике нашли применение такие статины, как ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин. Хотя на сегодняшний день статины являются наиболее часто назначаемыми фармацевтическими препаратами, они представляют собой один из самых противоречивых классов лекарственных средств. Список побочных эффектов у статинов достаточно большой. Неблагоприятные события, развивающиеся на фоне приема статинов, включают миопатию, рабдомиолиз, диспепсию, метеоризм, запор, головную боль, миалгию, сахарный диабет, нарушение сократимости миокарда, аутоиммунные заболевания, эректильную и митохондриальную дисфункцию, нарушение сна, нейропатию.

Нежелательные побочные реакции при применении аторвастатина и розувастатина, по данным MedWatch за 2006–2016 годы, включают когнитивные нарушения, рабдомиолиз, миопатию, заболевания печени, диабет, инсульт, ишемическую болезнь сердца.

Статин–ассоциированные мышечные симптомы (САМС) являются наиболее распространенными побочными эффектами применения статинов и проявляются у пациентов, получающих данный вид терапии, с частотой до 10 %. САМС включают миалгию (мышечная боль), миопатию (мышечная слабость), миозит (мышечное воспаление), мионекроз (мышечное повреждение), рабдомиолиз (миоглобинурия и/или острое повреждение почек). Показано влияние интерференции лекарственных препаратов при одновременном лечении статинами, что приводит к увеличению частоты повреждения мышц. Симвастатин, аторвастатин и ловастатин метаболизируются изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Интересно, что более 60 % зарегистрированных случаев рабдомиолиза, вызванных этими статинами, отмечалось при совместном введении препаратов, которые ингибируют или конкурируют за систему CYP3A4. К таким препаратам относятся ингибиторы протеазы, циклоспорин, амиодарон, макролидные антибиотики и противогрибковые лекарственные средства. Сочетание статинов с гемфиброзилом связано с большим риском развития миопатии по сравнению с другими фибратами, которые используют другие системы для своего метаболизма, такими как фенофибрат и безафибрат.

Важным аспектом статин–индуцированной миопатии является тканевая специфичность (миокард и гладкие мышцы не затрагиваются). Уязвимость скелетных мышц может быть объяснена более высокой чувствительностью этой ткани к индуцированному статинами ингибированию синтеза холестерина. Терапия симвастатином снижает содержание в мышцах белков, гликогена, нуклеиновых кислот и липидов, что приводит к увеличению проницаемости мембран. Исследования экспрессии генов в культивируемых клетках и тканях показали, что гены, вовлеченные в биосинтез холестерина, являются потенциальными факторами, лежащими в основе изменений мышечной функции, наблюдаемых у пациентов, получавших статины, что указывает на связь между блокадой синтеза холестерина и активацией атопических путей. Индуцированное статинами снижение внутриклеточного содержания коэнзима Q10, являющегося компонентом дыхательной цепи, нарушает экспрессию и локализацию мембранных белков, снижая окислительный метаболизм, что приводит к дисфункции митохондрий и гибели клеток.

Важным метаболитом, полученным из холестерина, является витамин D, который вырабатывается путем превращения 7–дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового света в витамин D₃ в коже. Из–за дефицита витамина D₃ возникает мышечная слабость, боль. Симптомы статин–индуцированной миопатии возникают в мышцах предплечья, плеч, таза и бедер. При симптомах рабдомиолиза ощущаются сильные мышечные боли по всему телу, наблюдаются темная моча, мышечная слабость, повреждение почек. Гиперлипидемия является установленным фактором риска при наступлении и прогрессировании болезни Альцгеймера и деменции. Отмечены случаи статин–ассоциированных побочных эффектов, связанных с потерей памяти или слабоумием, которые прекращаются после отмены статинов. При использовании статинов были зарегистрированы снижение памяти, забывчивость. Эти проявления исчезали при их отмене.

Статины могут влиять на центральную нервную систему (ЦНС) напрямую, подавляя синтез холестерина ЦНС, или косвенно, изменяя другие соединения, участвующие в когнитивной функции. Эффект любого статина зависит от самого статина, а также от его дозы и продолжительности лечения. Установлено 32% увеличение частоты новых случаев сахарного диабета (СД) в группе правастатина (40 мг/сут) по сравнению с контролем, а в дополнительном анализе исследования PROVEIT TIMI показано существенное повышение гликированного гемоглобина (HbA1c) — более 6 % — у больных с СД или без него при терапии статинами. К факторам риска относятся пожилой возраст, женский пол и принадлежность к азиатской расе. Пациенты, получающие терапию с применением статинов, могут иметь повышенный риск развития гипергликемии и СД 2–го типа. Случаи печеночной недостаточности из–за использования статинов чрезвычайно редки, а клинические проявления имеют бессимптомный характер. Пациенты с умеренным нарушением активности трансаминаз могут принимать статины только под тщательным контролем. При использовании всех известных статинов достаточно редко регистрируются случаи развития гематурии и протеинурии. Использование терапевтических доз статинов обычно не сопровождается развитием выраженной протеинурии.

Если проанализировать результаты международных рандомизированных и клинических исследований, то следует констатировать, что статины снижают частоту ишемических инсультов, но повышают риск развития геморрагических инсультов. В исследованиях показано, что высокие уровни холестерина могут быть необходимыми для оптимального функционирования иммунной системы. Эффект снижения холестерина и коэнзима Q10, являющихся стимуляторами для иммунной системы, может косвенно повысить восприимчивость к раку (особенно в высоких дозах).

Также известно, что препараты многих статинов, кроме правастатина, метаболизируются группой ферментов цитохрома Р450.

Перед назначением статинов следует определить следующие показатели: липидный профиль, глюкоза натощак, скорость клубочковой фильтрации, коэффициент «альбумин/креатинин» в моче, уровень тиреотропного гормона, активность креатинкиназы, аланин–аминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

Подготовил врач-нейрохирург И.А. Евтушенко по материалам интернет–ресурсов