Мобильная версия

Международный неврологический журнал Том 16, №1, 2020

Терморегуляторные эффекты производных трийодтиронина: in vivo исследование и обзор потенциальных нейропротекторных свойств

Авторы: Филимонов Д.А.(1), Трубникова Н.Н.(1), Белоцерковская М.А.(1), Федорова А.А.(1), Ересько А.Б.(2), Марусиченко В.В.(1)
(1) — ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака», г. Киев, Украина
(2) — ГУ «Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко», г. Киев, Украина

Рубрики: Неврология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Згідно з результатами численних клініко-експериментальних досліджень, транзиторна гіпотермія є перспективним способом нейропротекції при ішемічному інсульті. Проте сучасні засоби індукції гіпотермії (як фізичні, так і фармакологічні) мають численні васкулярні, метаболічні та ендокринні побічні ефекти. Останнім часом все більше уваги приділяють новітнім індукторам гіпотермії, до яких належать похідні тиреоїдних гормонів. Мета дослідження: дослідити вплив синтетичного аналога тиронаміну Т(0)AM на змінення ректальної температури у білих лабораторних щурів із застосуванням інгаляційного наркозу. Матеріали та методи. Дослідження було проведене на 12 білих безпородних лабораторних щурах, поділених на експериментальну та конт-рольну групи. Щурам контрольної групи вводили інтраперітонеально 2 мл води для ін’єкцій, щурам експериментальної групи — синтетичний аналог Т(0)АМ в концентрації 50 мг/кг, розчинений в 2 мл води для ін’єкцій. У тварин обох груп під галотановим інгаляційним наркозом вимірювали ректальну температуру впродовж 30 хвилин з інтервалом в 3 хвилини. Також одноразово вимірювали температуру через 60 хвилин після введення препарату у щурів, які прокинулись. Статистичну обробку даних проводили з використанням програм Microsoft Office Excel 2007 и MedCalc 14.1. Для порівняння відмінностей між групами застосували t-тест для незалежних вибірок і тест ANOVA. Для порівняння температурних даних до та після введення синтетичного аналога тиронаміну застосували W-критерій Вілкоксона. Результати. Під час експериментального дослідження нами описаний кріогенний вплив синтетичного аналога T(0)AM. Показано, що інтраперитонеальне введення 50 мг/кг препарату лабораторним щурам спричиняє швидке оборотне зниження температури тіла в середньому на 2,5 °С (95% довірчий інтервал 2,2–2,8 °С). Продемонстровано незалежний від іншого індуктора гіпотермії (галотану) вплив синтетичного аналога тиронаміну. В огляді літератури з акцентом на нейропротекцію зроблена спроба ідентифікувати механізми гіпотермічної дії тиронаміну та обґрунтувати вибір напрямків для подальших клініко-експериментальних досліджень. Висновки. Дані, що отримані в результаті експерименту, підтверджують вплив синтетичного аналога тиронаміну Т(0)AM на процеси термогенезу, при цьому гіпотермічний ефект не пов`язаний з впливом інгаляційного наркозу. Патерн зниження температури тіла з одночасним введенням синтетичного аналога тиронаміну свідчить про інший, ніж у галотану, механізм дії.

Актуальность. Согласно результатам многочисленных клинико-экспериментальных исследований, транзиторная гипотермия представляет собой перспективный способ нейропротекции при ишемическом инсульте. Однако существующие способы индукции гипотермии (как физические, так и фармакологические) обладают значительным количеством нежелательных васкулярных, метаболических и эндокринных побочных эффектов. В течение последних лет все больше внимания уделяется новым индукторам гипотермии, одними из которых являются производные тиреоидных гормонов. Цель исследования: изучить воздействие синтетического аналога тиронамина Т(0)AM на изменение ректальной температуры у белых лабораторных крыс с применением ингаляционного наркоза. Материалы и методы. Исследование было выполнено на 12 белых беспородных лабораторных крысах, разделенных на экспериментальную и контрольную группы. Крысам контрольной группы вводили интраперитонеально 2 мл воды для инъекций, крысам экспериментальной группы — синтетический аналог Т(0)АМ в концентрации 50 мг/кг, растворенный в 2 мл воды для инъекций. У животных всех групп под галотановым ингаляционным наркозом измеряли ректальную температуру в течение 30 минут с интервалом в 3 минуты. Также однократно измеряли температуры через 60 минут после введения препарата у проснувшихся крыс. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2007 и MedCalc 14.1. Для сравнения различий между группами использовали t-тест для независимых выборок и тест ANOVA. Для сравнения температурных данных до и после введения синтетического аналога тиронамина использовали W-критерий Уилкоксона. Результаты. В ходе экспериментального исследования нами описано криогенное действие синтетического аналога дейодированной формы тиронамина T(0)AM. Показано, что внутрибрюшинное введение 50 мг/кг препарата лабораторным крысам приводит к быстрому обратимому снижению температуры тела в среднем на 2,5 °С (95% доверительный интервал 2,2–2,8 °С). Продемонстрировано независимое от другого индуктора гипотермии (галотана) действие синтетического аналога тиронамина. В обзоре литературы с акцентом на нейропротекцию предпринята попытка идентифицировать механизмы гипотермического действия тиронамина и обосновать выбор направлений для дальнейших клинико-экспериментальных исследований. Выводы. Полученные в ходе исследования данные подтверждают влияние синтетического аналога тиронамина Т(0)AM на процессы термогенеза, при этом гипотермические эффекты тиронамина не связаны с действием ингаляционного наркоза. Паттерн снижения температуры тела на фоне введения синтетического аналога тиронамина свидетельствует об отличном от галотана механизме действия.

Background. According to the results of several clinical and experimental studies, transient hypothermia is a promising neuroprotection method for ischemic stroke. However, existing methods for inducing hypothermia (both physical and pharmacological) have a significant amount of undesirable vascular, metabolic and endocrine side-effects. In recent years, more and more attention has been paid to new hypothermia inducers, some of which are derivatives of thyroid hormones. The study aimed to investigate the effect of the synthetic analogue of thyronamine T(0)AM on the change in rectal temperature in white laboratory rats using inhaled anaesthesia. Materials and methods. The study was performed on 12 white out-breed laboratory rats, divided into experimental and control groups. Animals of the control group were injected intraperitoneally with 2 ml of water for injection, animals of the experimental group were injected with a synthetic analogue of T(0)AM at a concentration of 50 mg/kg dissolved in 2 ml of water for injection. Then, in animals of all groups, rectal temperature was measured for 30 minutes under halothane inhaled anaesthesia with an interval of 3 minutes. Also, the temperature was measured once after 60 minutes after administration of the drug in awakened rats. Statistical processing of the obtained data was performed using Microsoft Office Excel 2007 and MedCalc 14.1. To compare differences between the groups, the t-test for independent samples and the ANOVA test were used. The Wilcoxon test was used to compare temperature data before and after administration of the synthetic thyronamine analogue. Results. Cryogenic effect of a synthetic analogue of the thyronamine deiodinated form T(0)AM was described. It was shown that intraperitoneal administration of 50 mg/kg T(0)AM analogue to laboratory rats led to a rapid reversible decrease in body temperature by an average of 2.5 °C (95% CI 2.2–2.8° C). The action of a synthetic analogue of thyronamine, independent of another hypothermia inducer (halothane), has been demonstrated. In a literature review focused on neuroprotection, an attempt was made to identify the mechanisms of hypothermic action of thyronamine and to substantiate the choice of directions for further clinical and experimental studies. Conclusions. The data obtained confirm the influence of the thyronamine T(0)AM synthetic analogue on the processes of thermogenesis, while the observed hypothermic effects of thyronamine could not be explained by the action of inhaled anaesthesia. The pattern of body temperature lowering in the experimental group indicates a different from halothane cryogenic action of thyronamine derivates.

Ключевые слова

тиронамін; T(0)AM; гіпотермія; експериментальне дослідження; нейропротекція

тиронамин; T(0)AM; гипотермия; экспериментальное исследование; нейропротекция

thyronamine; T(0)AM; hypothermia; experimental research; neuroprotection

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.16.1.2020.197333

Введение

Многочисленные экспериментальные исследования последних лет убедительно свидетельствуют о способности транзиторной гипотермии потенцировать выживаемость различных тканей в условиях острой ишемии, в том числе продемонстрированы терапевтические эффекты гипотермии в моделях церебрального инсульта. Согласно современным концепциям, гипотермия обладает способностью модулировать ряд патофизиологических процессов, происходящих при острой ишемии, таких как гиперпродукция реактивных форм кислорода, воспаление, снижение активности ферментов дыхательной цепи, апоптоз. В настоящее время гипотермия используется в клинической практике для лечения пациентов, успешно реанимированных после асистолии. Результаты завершенных в 2002 г. двух крупномасштабных рандомизированных исследований демонстрируют существенное благоприятное влияние легкой гипотермии на неврологический дефицит после асистолии. Исследование, проведенное в Австралии, показало, что больше пациентов имели благоприятный исход в гипотермической группе по сравнению с нормотермической группой (49 против 26 %; р = 0,046) [1]. Аналогичным образом данные европейского исследования The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group продемонстрировали статистически значимое улучшение результатов гипотермической группы по сравнению с нормотермической группой (55 % случаев благоприятного исхода против 39 %; р = 0,009) [2]. Однако до сих пор отсутствуют данные метаанализов, подтверждающих положительный эффект и безопасность гипотермии при ишемическом инсульте [3–9].

Индукция гипотермии у человека является достаточно сложной задачей, в отличие от экспериментальных исследований, где небольшой вес исследуемых животных позволяет быстро добиться целевой гипотермии и обратного восстановления температуры [10]. Для снижения температуры у человека может потребоваться несколько часов, а быстрое восстановление ее до исходных цифр способствует усугублению отека мозга [11]. Кроме того, гипотермия сопряжена с рядом компенсаторных, но нежелательных эффектов, таких как вазоспазм, активация дрожательного термогенеза, гиповолемия, брадикардия и др. Окончательно неясен риск осложнений гипотермии, прежде всего пневмонии и острых васкулярных событий. В связи с этим активно продолжается поиск оптимальных способов индукции гипотермии, особое внимание в течение последних лет уделяется различным фармакологическим агентам [9, 10, 12, 13].

В настоящее время идентифицировано восемь классов фармакологических агентов с гипотермическими эффектами, обладающих тропностью к различным терморегулирующим системам. Данные классы включают каннабиноиды, опиоиды, активаторы переменного рецепторного потенциала ванилоидного семейства (TRPV1), нейротензин, производные тироксина, агонисты дофаминовых рецепторов, некоторые газы (ксенон, гелий, гелиокс (70 % гелия/30 % кислорода), сульфид водорода) и производные аденозина. Важным фактом является то, что TRPV1, нейротензин и производные тироксина оказывают влияние на терморегуляторный контроль при снижении компенсаторных кардиоваскулярных, эндокринных и двигательных реакций на охлаждение [7]. При этом особый интерес представляют производные тироксина в связи с наличием меньшего числа прогнозируемых побочных эффектов [7, 14].

В последнее десятилетие начался новый этап в изучении производных тиреоидных гормонов — тиронаминов. В ряде экспериментальных исследований отчетливо продемонстрированы гипотермические свойства одной из форм тиронаминов — T(1)AM, в то время как роль дейодированной формы Т(0)AM остается окончательно не изученной [15–22].

Цель исследования: изучить воздействие синтетического аналога тиронамина Т(0)AM на изменение ректальной температуры у белых лабораторных крыс с применением ингаляционного наркоза.

Материалы и методы

Исследование было выполнено на 12 белых беспородных лабораторных крысах массой 250–300 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария.

Животные были разделены на две группы: контрольную (6 животных, 3 самки и 3 самца) — крысы, которым после наркотизации вводили интраперитонеально 2 мл воды для инъекций и в течение 30 минут с интервалом в 3 минуты измеряли ректальную температуру; и экспериментальную (6 животных, 3 самки и 3 самца) — крысы, которым после наркотизации вводили интраперитонеально синтетический аналог тиронамина Т(0)АМ в дозировке 50 мг/кг, растворенный в 2 мл воды для инъекций, с последующей термометрией.

Для регистрации температурных параметров использовали цифровой термометр TFA с внешним проводным датчиком. Наркотизированное животное фиксировали на лабораторном столике животом вверх. Датчик, предварительно смазанный вазелином, вводили в прямую кишку крысы на глубину 2–3 см и снимали данные после стабилизации показателей. Через 30 минут наблюдений животное помещали в отдельную клетку до полного пробуждения. Датчик извлекали и обрабатывали 70% раствором этилового спирта. Через 60 минут после начала эксперимента однократно измеряли ректальную температуру пробудившихся животных без повторной наркотизации.

Для наркотизации применяли препарат наркотан, действующее вещество — галотан.

Синтетический аналог тиронамина Т(0)АМ был синтезирован в ГУ «Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко».

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2007 и MedCalc 14.1 (США). Согласно тесту Шапиро — Уилка, показатели температуры исследуемых животных подчинялись нормальному закону распределения. Для сравнения различий между группами использовали t-тест для независимых выборок и тест ANOVA. Для сравнения температурных данных до и после введения синтетических аналогов тиронамина Т(0)АМ использовали W-критерий Уилкоксона.

Результаты

Среднее значение ректальной температуры у животных под действием наркоза в начале эксперимента составило 35,12 °С (95% доверительный интервал (ДИ) 34,9–35,3 °С). В течение следующих 10 минут температура постепенно снижалась в обеих группах, что может быть объяснено действием наркоза, однако уже на 15-й минуте эксперимента в опытной группе температура снизилась на 1 °С (р ≤ 0,05). На 18-й минуте наблюдалось сближение показаний термометрии в обеих группах (контрольная — 33,80 ± 0,17 °С, экспериментальная — 33,10 ± 0,13 °С; p = 0,13). Затем температура в контрольной группе незначительно повышается и выходит на плато, уже не опускаясь ниже отметки 33,5 °С до конца опыта. В экспериментальной группе, напротив, с 15-й по 21-ю минуту температура удерживается на одном уровне, а затем начинает снижаться, достигая на 30-й минуте среднего значения 32,70 ± 0,23 °С (95% ДИ 33,35–32,98 °С). Медиана времени до достижения минимальной температуры в контрольной группе составила 18 минут, а в экспериментальной группе — 30 минут (p = 0,0001).

Статистически значимая разница в средних показателях температуры отмечалась с 21-й минуты исследования (33,47 °С, 95% ДИ 33,1–34,7 °С — в экспериментальной группе и 33,97 °С, 95% ДИ 33,7–34,3 °С — в контрольной группе, p = 0,0121) и сохранялась до конца исследования. Через 60 минут после начала эксперимента средняя температура в экспериментальной группе была по-прежнему на 1,2 °С ниже, чем у контрольных животных (р ≤ 0,0001). В целом в исследуемых группах статистически значимо отличались разница температур между первым и последним измерением (в экспериментальной группе — 1,9 °С, 95% ДИ 1,7–2,08 °С, в контрольной — 0,67 °С, 95% ДИ 0,51–0,85 °С, p < 0,0001), а также разница температуры между первым измерением и минимальным значением (в экспериментальной группе — 2,5 °С, 95% ДИ 2,2–2,8 °С, в контрольной — 1,4 °С, 95% ДИ 1,6–1,2 °С, p < 0,0001).

Для сводной оценки различий в температурных кривых между исследуемыми группами был использован метод расчета разницы в площадях под ROC-кривыми (AUC, area under the receiver operating characteristic curve). Анализ показал наличие статистически значимой разницы в средних значениях показателя AUC (в экспериментальной группе — –103,9; 95% ДИ –114,6 –93,2, в контрольной группе — 49,7; 95% ДИ –59,5 –39,9; p < 0,0001). Графики температурных кривых представлены на рис. 1.

Как в экспериментальной, так и в контрольной группе не было отмечено таких побочных эффектов гипотермии, как холодовая дрожь и пилоэрекция.

Обсуждение

Наши результаты подтверждают данные о том, что в сравнении с тиреоидными гормонами тиронамины проявляют свои биологические эффекты практически сразу после введения. Тиронамин Т(0)АМ и 3-йодтиронамин Т(1)АМ являются продуктами дейодирования и декарбоксилирования тиреоидных гормонов и действуют в организме как их антагонисты, вызывая развитие стремительной системной гипотермии посредством механизма, не затрагивающего генную транскрипцию. Тиронамины не являются лигандами для обычных ядерных рецепторов к тиреоидным гормонам, а представляют собой агонисты рецептора TAAR1 (рецептор-1, ассоциированный со следовыми аминами), сопряженного с G-белком и активируемого фенилэтиламином, тирамином, метамфетамином и схожими соединениями. Хотя имеет место дозозависимый эффект связывания Т(0)АМ и Т(1)АМ с TAAR1 с последующей продукцией циклического аденозинмонофосфата (cAMP), до сих пор неясно, является ли TAAR1 эндогенным рецептором к тиронаминам или нет [15–19, 24].

Действие тиронаминов in vivo ранее было продемонстрировано в нескольких экспериментальных исследованиях, однако в настоящий момент доступны результаты лишь одного исследования по изучению нейропротекторных эффектов в модели инсульта. Показано, что внутрибрюшинное введение 3-йодтиронамина в дозе 50 мг/кг лабораторным мышам приводит к снижению температуры с 37 до 31 °С, что также сопровождается формированием меньшей зоны инфаркта мозга через 24 часа после острой ишемии. Воздействие тиронаминов на термогенез было изучено и в ряде других исследований, однако публикаций, описывающих действие тиронамина Т(0)АМ, значительно меньше, и его физиологическая роль остается окончательно не изученной.

Результаты проведенного нами исследования подтверждают, что тиронамин Т(0)АМ, как и 3-йодтиронамин Т(1)АМ, обладает способностью быстро индуцировать обратимую гипотермию. Многие авторы описывают, что в первые минуты после введения тиронаминов начинаются физиологические изменения, причем в одинаковой последовательности и с равной продолжительностью. Однако максимальные отклонения различных показателей наступают в разные временные отрезки. Так, например, у мышей гипотермия наиболее выражена спустя 30 минут после введения тиронаминов [17, 20, 22, 24–26]. При этом животные становятся вялыми (при сохранении рефлексов), холодными на ощупь, однако не демонстрируют никаких компенсаторных реакций, таких как дрожь или пилоэрекция. Из-за применения наркоза мы не имели возможности оценить степень активности животных, однако мы также отметили бледность кожных покровов и слизистых оболочек, отсутствие компенсаторных реакций. Животные экспериментальной группы были на ощупь холоднее контрольных.

Согласно данным T.S. Scanlan et al., температура мышей возвращается к нормальному значению спустя 6–8 часов без каких-либо побочных эффектов даже при проведении повторных инъекций в течение 2 месяцев. То же самое справедливо и для джунгарских хомяков [21, 27]. Наши данные подтверждают, что под влиянием тиронаминов температура остается сниженной как минимум в течение часа. При этом авторы считают, что гипотермия является следствием снижения скорости метаболизма. Braulke et al. вводили тиронамины мышам дикого типа и джунгарским хомякам в дозировке 50 мг/кг, наблюдая при этом весь спектр ожидаемых эффектов: угнетение метаболизма, гипотермию, отрицательные хроно- и инотропию и т.д. [27]. Было отмечено, что у хомяков концентрация 3-йодтиронамина в крови увеличивалась в 10 раз, однако так и не ясно, был этот феномен физиологическим или фармакологическим [14, 21, 22].

Однако Kristian P. Doyle et al. в 2007 г., показавшие снижение температуры тела у лабораторных мышей линии C57Bl/6 с 37 до 31 °С при интраперитонеальном введении Т(0)АМ и Т(1)АМ в дозировке 50 мг/кг с сохранением эффекта в течение 10 часов, предполагают, что тиронамины индуцируют регулируемую гипотермию (анапирексию) посредством связывания с TAAR1, и этот механизм похож на принцип действия синтетических каннабиноидов HU-120 и WIN 55,212-2, взаимодействующих с гипоталамическим рецептором СВ1 и, таким образом, изменяющих установочную точку терморегуляции, не вызывая системного гипометаболизма, в отличие от такого криогена, как сероводород, который блокирует дыхательный фермент цитохромоксидазу и препятствует ее соединению с кислородом [24].

До сих пор неясным остается механизм проникновения тиронаминов через гематоэнцефалический барьер; данные опровергают использование ими обычной системы захвата тиреоидных гормонов — монокарбо-ксилат-транспортера-8 [28, 29]. Кроме того, Dratman et al. было показано, что тиронамины могут образовываться из тиреоидных гормонов в адренергических нейронах, действуя как тиронергические нейротрансмиттеры. Это предположение было основано на данных, что некоторые из ферментов, вовлеченных в биосинтез катехоламинов, включая L-аминокислотную декарбоксилазу, могут использовать тироксин как альтернативный субстрат [30].

Интерес представляет обнаруженное в ходе исследования независимое от галотана влияние тиронаминов на термогенез. Галотан также является криогеном, действие которого, по-видимому, основано на ингибировании норэпинефрин-индуцированного термогенеза в жировой ткани и непосредственном воздействии как на центральные, так и на периферические механизмы терморегуляции. Норэпинефрин, выделяясь из симпатических нервов в ответ на холодовую стимуляцию, активирует термогенез в жировой ткани, запуская целый каскад процессов, приводящих к липолизу триглицеридов с последующим выделением свободных жирных кислот (СЖК). В свою очередь, СЖК сжигаются митохондриями без регуляторного участия дыхательного контроля из-за действия ткань-специфического белка термогенина (UCP), разобщающего дыхание и фосфорилирование. Следствием этого процесса является рассеяние избытка энергии в виде тепла. Однако применение галотана значительно угнетает норэпинефрин-индуцированный термогенез, причем этот эффект является обратимым, дозозависимым и не представляет собой вторичное следствие гипотермии и/или гипоксии [31, 32]. Со своей стороны, тиронамин модулирует активность субмитохондриальных частиц и растворимой субъединицы F1 ATФазы, снижая потребление кислорода и усиливая продукцию перекиси водорода митохондриями. Таким образом, снижение температуры тела в ответ на введение тиронаминов реализуется прежде всего посредством подавления митохондриальных функций. Со стороны центральных механизмов терморегуляции важную роль может играть нарушение тиронаминами обратного захвата и транспортировки норэпинефрина и дофамина в синаптические пузырьки, за счет чего блокируется запуск процессов термогенеза [25].

Важную роль играют тиронамины и в процессах липидного обмена. Внутрибрюшинное введение Т(1)АМ у мышей и хомяков (в дозе 50 мг/кг) приводит к снижению дыхательного коэффициента с 0,9 до 0,7 (Braulke et al., 2008), что указывает на переключение метаболического пути с углеводного на липидное окисление, причем липидный обмен считается более чувствительной мишенью действия тиронаминов, чем углеводный обмен. Введение Т1 в течение 8 дней по 10 мг/кг мышам линии со спонтанным ожирением приводит к усилению процессов липолиза независимо от потребления пищи, причем эффект этот сохраняется и спустя несколько недель после отмены препарата (Haviland et al., 2013; Chiellini et al., 2013). Скорее всего, эти долгосрочные эффекты тиронамины оказывают за счет модуляции генной экспрессии [25].

Как следует из приведенных литературных данных, и галотан, и тиронамин реализуют свое гипотермическое воздействие на организм путем изменения митохондриальных функций и нарушения норэпинефрин-индуцированного термогенеза, поэтому и в контрольной группе, и в экспериментальной наблюдается снижение ректальной температуры. Однако тиронамины представляют собой сигнальные молекулы, взаимодействующие со многими рецепторами, что в итоге приводит к значительным физиологическим эффектам, и спектр их влияния на организм шире, чем у галотана. Так, имеются данные о влиянии тиронаминов на экспрессию более 350 генов в адипозной ткани и более 100 генов в печени, среди которых гены, ответственные за липолиз, бета-окисление, адипогенез и метаболизм липопротеинов [23, 29, 32]. Наблюдаемое нами с 21-й минуты эксперимента статистически значимое снижение ректальной температуры в экспериментальной группе можно объяснить подключением дополнительных механизмов терморегуляции, недоступных воздействию галотана. Вопрос взаимодействия галотана и тиронамина как в центральной нервной системе, так и на периферии до сих пор не изучен и требует дальнейшего исследования.

Таким образом, производные тиреоидных гормонов (тиронамины) могут представлять собой криогены нового поколения, не обладающие нежелательными побочными эффектами, характерными для физического охлаждения или других фармакологических криогенов. Механизмы терморегуляторного действия тиронаминов, вероятно, включают в себя изменение центральной установочной точки термогенеза (вследствие воздействия на TAAR1-рецепторы в гипоталамусе) и негеномное влияние на митохондриальные функции, что сопровождается снижением потребности в кислороде. Подобные эффекты имеют существенное клиническое значение при лечении острой церебральной ишемии. Учитывая обратимый характер действия и отсутствие идентифицированных до настоящего времени грубых внетерапевтических эффектов, тиронамины представляются перспективными нейропротекторами при ряде острых состояний, таких как ишемический инсульт. Проведенное нами исследование подтверждает, что дейодированные формы тиронаминов также обладают терморегуляторными эффектами, характерными для данного класса фармакологических агентов. В настоящее время в доступной литературе отсутствуют сведения о проведенных или планируемых исследованиях фазы II или III по применению синтетических аналогов тиронаминов в клинической практике. Для определения возможности проведения подобных исследований необходимо дальнейшее изучение действия тиронаминов в экспериментальных моделях.

Выводы

Полученные в ходе исследования данные подтверждают влияние синтетического аналога тиронамина Т(0)AM на процессы термогенеза, при этом гипотермические эффекты препарата не связаны с действием ингаляционного наркоза. Показано, что внутрибрюшинное введение 50 мг/кг синтетического аналога тиронамина T(0)AM лабораторным крысам приводит к быстрому обратимому снижению температуры тела в среднем на 2,5 °С (95% ДИ 2,2–2,8 °С). Паттерн снижения температуры тела на фоне введения вещества свидетельствует об отличном от других криогенов (галотан) механизме действия.

Благодаря обратимому гипотермическому эффекту, отсутствию рефлекторных, кардиоваскулярных, эндокринных и двигательных компенсаторных реакций в ответ на индуцируемую производными L-тироксина гипотермию субстанции данной группы представляются перспективными церебро- и кардиопротекторами, потенциальная область применения которых может не ограничиваться только острой васкулярной патологией, а включать в себя различные по этиологии шоковые состояния, постреанимационную болезнь, обширные оперативные вмешательства в абдоминальной, торакальной и нейрохирургии. Для оценки возможностей клинического применения синтетических аналогов тиронаминов необходимы дальнейшие экспериментальные исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Bernard S. Hypothermia after cardiac arrest: expanding the therapeutic scope. Crit. Care Med. 2009. Vol. 37. № 7. Р. 227-33.

2. Hypothermia after Cardiac Arrest Study G. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. № 8. P. 549-556.

3. Зозуля Ю.П. та ін. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу. Методичні рекомендації. К., 2005. 66 c.

4. Linares G., Mayer S.A. Hypothermia for the treatment of ische-mic and hemorrhagic stroke. Crit. Care Med. 2009. № 37(7 Suppl.). S243-9. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181aa5de1.

5. Зозуля І.С., Мошенська О.П. Гострий період ішемічного інсульту: сучасний погляд на проблему. Укр. мед. часопис. 2009. № 76(4). C. 67-32.

6. Мищенко Т.С. и др. Новые мишени терапевтического воздействия у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Международный неврологический журнал. 2011. № 40(2). C. 7-17.

7. Hemmen T.M. et al. Intravenous Thrombolysis Plus Hypothermia for Acute Treatment of Ischemic Stroke (ICTuS-L): Final results. Stroke. 2010. № 41(10). Р. 2265-70. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.592295. Epub 2010 Aug 19.

8. Kollmar R. et al. Cooling in intracerebral hemorrhage (CINCH) trial: Protocol of a randomized German-Austrian clinical trial. Int. J. Stroke. 2012. № 7(2). Р. 168-72. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00707.x.

9. Piironen K. et al. Mild hypothermia after intravenous thrombo-lysis in patients with acute stroke: A randomized controlled trial. Stroke. 2014. № 45(2). Р. 486-91. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003180. Epub 2014 Jan 16.

10. Van Der Worp H.B. et al. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: A systematic review and meta-analysis. Brain. 2007. № 130(Pt. 12). Р. 3063-74. Epub 2007 May 3.

11. Wu T.C., Grotta J.C. Hypothermia for acute ischaemic stroke. The Lancet Neurology. 2013. № 12(3). Р. 275-84. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70013-9.

12. Bardutzky J., Schwab S. Antiedema therapy in ischemic stroke. Stroke. 2007. Vol. 38. № 11. P. 3084-3094.

13. Kuramatsu J.B. et al. Is Hypothermia Helpful in Severe Subarachnoid Hemorrhage? An Exploratory Study on Macro Vascular Spasm, Delayed Cerebral Infarction and Functional Outcome after Prolonged Hypothermia. Cerebrovasc. Dis. 2015. № 40(5–6). Р. 228-35. doi: 10.1159/000439178. Epub 2015 Oct 21.

14. Piehl S. et al. Thyronamines-past, present, and future. Endocr. Rev. 2011. Vol. 32. № 1. P. 64-80.

15. Chiellini G. et al. Design, Synthesis, and Evaluation of Thyronamine Analogues as Novel Potent Mouse Trace Amine Associated Receptor 1 (m TAAR1) Agonists. J. Med. Chem. 2015. Vol. 58. № 12. P. 5096-5107.

16. Khajavi N. et al. Thyronamine induces TRPM8 channel activation in human conjunctival epithelial cells. Cell. Signal. 2015. Vol. 27. № 2. P. 315-325.

17. Harder L. et al. In vivo Effects of Repeated Thyronamine Administration in Male C57BL/6J Mice. Eur. Thyroid J. 2018. Vol. 7. № 1. P. 3-12.

18. Klieverik L.P. et al. Central effects of thyronamines on glucose metabolism in rats. J. Endocrinol. 2009. № 201(3). Р. 377-86. doi: 10.1677/JOE-09-0043. Epub 2009 Mar 9.

19. Chiellini G. et al. Thyronamines and Analogues — The Route from Rediscovery to Translational Research on Thyronergic Amines. Mol. Cell. Endocrinol. 2017. № 15. Р. 149-155. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.002. Epub 2017 Jan 6.

20. Kinne A. et al. Essential molecular determinants for thyroid hormone transport and first structural implications for monocarboxy-late transporter 8. J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. № 36. P. 28054-28063.

21. Scanlan T.S. et al. 3-Iodothyronamine is an endogenous and rapid-acting derivative of thyroid hormone. Nat. Med. 2004. № 10(6). Р. 638-42. Epub 2004 May 16.

22. Venditti P. et al. Effects of the thyroid hormone derivatives 3-iodothyronamine and thyronamine on rat liver oxidative capaci-ty. Mol. Cell. Endocrinol. 2011. № 341(1–2). Р. 55. ff10.1016/j.mce.2011.05.013ff. ffhal-00719874f.

23. Köhrle J. Thyroid Hormones and Derivatives: Endogenous Thyroid Hormones and Their Targets. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 2018. Vol. 1801. P. 85-104.

24. Doyle K.P. et al. Novel Thyroxine Derivatives, Thyronamine and 3-iodothyronamine, Induce Transient Hypothermia and Marked Neuroprotection Against Stroke Injury. Stroke. 2007. № 38. P. 2569-2576.

25. Zucchi R., Accorroni A., Chiellini G. Update on 3-iodothyronamine and its neurological and metabolic actions. Frontiers in Physio-logy. 2014. № 5. Р. 402. doi: 10.3389/fphys.2014.00402.

26. Sabatini M. et al. 3-iodothyronamine (T1AM) and synthetic thyronamine-like analogs SG-1 and SG-2 induce autophagy in human glioblastoma cells (U-87MG). Eur. Thyroid J. 2016. Vol. 5. P. 120.

27. Braulke L.J. et al. 3-Iodothyronamine: a novel hormone controlling the balance between glucose and lipid utilisation. J. Comp. Physiol. B. 2008. Vol. 178. № 2. P. 167-177.

28. Kinne A. et al. Essential molecular determinants for thyroid hormone transport and first structural implications for monocarboxylate transporter 8. J. Biol. Chem. American Society for Biochemistry and Molecular Biology Inc., 2010. Vol. 285. № 36. P. 28054-28063.

29. Lin H.-Y. et al. Molecular Basis for Certain Neuroprotective Effects of Thyroid Hormone. Front. Mol. Neurosci. Frontiers. 2011. Vol. 4. P. 29.

30. Dratman M.B. On the mechanism of action of thyroxin, an amino acid analog of tyrosine. J. Theor. Biol. 1974. Vol. 46. № 1. P. 255-270.

31. Dicker A. et al. Halothane selectively inhibits nonshivering thermogenesis: Possible implications for thermoregulation during anesthesia of infants. Anesthesiology. 1995. Vol. 82. P. 491-501.

32. Cichero E., Tonelli M. New insights into the structure of the trace amine-associated receptor 2: Homology modelling studies explo-ring the binding mode of 3-iodothyronamine. Chem. Biol. Drug Des. 2017. Vol. 89. № 5. P. 790-796.